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专业实践能力讲义二十九
发布时间:2017-01-06 15:02:04 分类:

  专业进展——药物基因组学

  

  一、药物基因组学:

  基因组(genome):是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质,包括所有的基因和基因间区域(即编码区和非编码区)。

  药物基因组学:是研究人类基因变异和药物反应的关系,利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。

  人类基因组计划是由序列(结构)基因组学向功能基因组学的转移。开启了人类的“后基因组时代”。

  后基因组时代研究的重要方向:

  功能基因组学

  比较基因组学

  结构基因组学

  蛋白质组学

  药物基因组学

  ……

  二、基因多态性

  基因多态性是指在一个生物群体中,呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生的遗传变异。

  人类遗传变异:

  质量性状(一对基因变异):抗原的有无

  数量性状(多对基因变异):身高、体重

  阈性状(多对基因变异) :抗病率、死亡率、产仔率

  内容:

  1.药物代谢酶的多态性

  同一基因位点上具有多个等位基因引起,其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性,造成不同个体间药物代谢反应的差异。是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。

  Ⅰ相代谢酶-CYP450超大家族

  共涉及1000种药物的代谢(拓展)

  多种亚型:CYP1、CYP2、CYP3……

  15个亚家族:A~Q

  如:CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等

  例:

  奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢,主要由CYP2C19,部分由CYP3A4代谢。

  因此,CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学,从而影响后者治疗酸相关疾病的临床效果。

  埃索美拉唑仅经CYP3A4代谢。

  药物疗效和毒副作用的个体间差异一直是困扰临床治疗的一个重大问题。研究表明

  2.药物转运蛋白

  在药物的吸收、排泄、分布、转运等方面起重要作用,其变异对药物吸收和消除具有重要意义。

  药物转运蛋白-MDR1(多药耐药)(拓展)

  ——调控许多药物吸收、分布和排泄过程

  ——与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关

  例:

  盐敏感性高血压大鼠的发病与编码骨架蛋白的ADD1基因有关,其表达蛋白可调节离子转运。ADD1基因的突变可增强细胞对离子转运能力,进而导致大鼠出现相关的高血压。

  但人类中只有一部分出现高血压。这种ADD1突变所引起的高血压是盐敏感性的,因而对利尿剂治疗敏感。

  3.药物作用受体的多态性

  使受体对特定药物有不同亲和力,导致药物疗效的不同。

  药物靶蛋白-ADRB2

  ——编码人β2肾上腺受体

  人类白血球抗原-HLA-B

  ——HLA-B变异,将引起某些药物的严重皮肤反应

  例:

  鸦片类主要作用位点μ受体的118位点具有多态性,其变异率约为10%。

  突变后的鸦片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。

  除受体基因本身突变,受体基因调节部位的多态性对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。

  例:

  吉非替尼只对约10%表皮生长因子(EGFR)突变过度表达的晚期非小细胞肺癌患者疗效显著。

  曲妥珠单抗只对肿瘤有HER超表达的转移性乳腺癌患者有效。

  三、个体化给药中的应用:

  个体化给药是合理用药的核心。

  目前,主要的方法是测定血药浓度,以药代动力学原理计算药代动力学参数,设计个体化给药方案,这对于血液浓度与药效相统一的药物是可行的。

  但对于血药浓度与药效不一致的药物如何达到个体化给药,并没有比较可靠的方法。

  药物基因组学

  以与药物效应有关的基因为靶点,以基因多态性与药物效应多样性为平台“研究遗传基因及基因变异对药物效应的影响。也就是研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。

  这就弥补了只根据血药浓度进行个体化给药的不足“为以前无法解释的药效学现象找到了答案”为临床个体化给药开辟了一个新的途径。

  1.2005年罗氏诊断公司的基因芯片产

  AmpliChip CYP450是世界上第一个获得美国FDA批准用于临床诊断的药物基因组学基因芯片产品,该基因芯片可检测CYP2D6和CYP2C19基因多态性。

  2.我国卫生部2007年颁布的《医疗机构临床检验目录》首次将与临床个体化用药相关的基因检测项目纳入其中

  3.国内也已有多家医院开展针对华法林、质子泵抑制、卡马西平、抗肿瘤药物等药物使用的基因检测项目,这将推进更有效的新型的“个体化用药”进程。

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