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专业知识讲义一
发布时间:2017-01-12 10:52:28 分类:

  药理学

  课程特点:强化冲刺班,课时约13个小时;

  课程要求:听课——考点、重点、难点;

  记忆——表格、结构图、顺口溜;

  练习——做题目

  课前导入:

  第一节 绪言

  第二节 药效学

  第三节 药动学

  第一节 绪 言

  考纲:

  

  一、药理学的任务和内容

  (一)药理学的概念:研究药物和机体相互作用的规律和原理的基础学科。

  药物

机体

  药物:用于预防、治疗和诊断疾病的物质;

  可来源于植物、动物或矿物;

  或人工合成其有效成分;

  机体:有机整体;

  离体组织器官;

  培养的细胞;

  病原微生物。

  (二)药理学的研究内容:

  1.药物效应动力学:简称药效学,主要研究药物对机体的作用及其规律,阐明药物防治疾病的机制。

  2.药物代谢动力学:简称药动学,主要研究机体对药物处置的过程。包括药物在机体内的吸收、分布、生物转化(或称代谢)、排泄及血药浓度随时间而变化的规律。

  

  

  二、新药药理学

  新药——我国《药品注册管理办法》规定:

  新药指未曾在中国境内上市销售的药品,已生产的药品若改变剂型、改变给药途径、改变制造工艺或增加新的适应症,亦按新药管理。

  1.临床前药理研究(以非人体为研究对象)

  (1)主要药效学;

  (2)一般药理学:对呼吸系统、循环系统、中枢神经系统的影响;

  (3)毒理学研究:

  急性毒性;长期毒性;一般毒性;

  特殊毒理:致癌、致畸、致突变;

  (4)药动学(药代研究)。

  2.临床药理研究(以人体为研究对象):

  (1)I期临床试验:20~30例健康志愿者进行初步的药理学及人体安全性试验,观察人体对新药的耐受程度和药代动力学。

  目的:为制定临床给药方案提供依据。

  (2)II期临床试验:随机双盲对照试验,病例不少于100例。

  目的:观察新药的有效性和安全性,推荐临床给药剂量。

  (3)Ⅲ期临床试验:上市前的多中心临床试验,病例不少于300例。

  目的:对新药的有效性和安全性进行社会性考察。

  (4)Ⅳ期临床试验(售后调研):上市后监测,长期广泛考察药物的有效性和安全性,发现不良反应。

  第二节 药效学

  

  一、药物的基本作用

  1.药物作用的选择性

  机体各组织对药物的敏感性不同,药物对某些组织器官有作用或作用强,而对另外一些组织器官无作用或作用弱,称为药物作用的选择性。

  选择性是相对的,选择性高的药物,使用时针对性强;选择性低的药物,使用时针对性不强,作用范围广,但不良反应较多。

  2.药物作用的两重性

  治疗作用——凡能达到防治效果的作用称为治疗作用。

  不良反应——不符合用药目的,对患者不利的作用。

  

  ①副作用:药物本身固有的,在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。

  ◇特点:治疗作用与副作用是相对的;取决于药物的选择性。

  ②毒性反应:药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。

  ◇急性毒性:用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。

  ◇慢性毒性:长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。

  ◇特殊毒性:包括“三致”,致癌、致畸、致突变

  ③后遗效应:停药后,血药浓度降到阈浓度以下时残存的效应。例:镇静催眠药引起的“宿醉”。

  ④变态反应:少数免疫反应异常患者,受某些药刺激后发生的免疫异常反应。

  与毒性反应的区别:与剂量和疗程无关;与药理作用无关;不可预知。

  特点:过敏体质容易发生;

  首次用药很少发生;

  过敏性终生不退;

  结构相似药物有交叉过敏。

  ⑤特异质反应:是一类先天遗传异常所致的反应。

  例:蚕豆病。

  ⑥继发作用:药物治疗作用所引发的不良后果。

  例:广谱抗生素引起的二重感染。

  ⑦停药反应:指长期用药突然停药后原有疾病重新出现或加剧,又称停药症状或反跳现象。

  如:长期使用糖皮质激素、可乐定或普萘洛尔突然停药,都可引起反跳现象。

  ⑧依赖性:心理依赖性、生理依赖性(戒断综合征)。

  药物不良反应的分类和特点

  

  二、受体理论

  1.受体:是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物(如蛋白质、核酸、脂质等),能与特异性配体(药物、递质、激素等)结合并产生效应。

  2.配体:能与受体结合的物质的总称。

  3.受点(位点):受体上能与配体结合的活性基团;

  

  4.受体的特性

  

  5.受体的类型

  ◇按受体所在位置不同

  细胞膜受体:如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体

  胞浆受体:如肾上腺皮质激素、性激素

  胞核受体:如甲状腺激素

  ◇按受体蛋白结构和信号转导的机制不同

  含离子通道的受体 如:GABA受体

  G蛋白偶联受体 如:M-受体、肾上腺素受体、多巴胺受体等

  酪氨酸激酶受体 如:胰岛素、生长因子、神经营养因子等

  调节基因表达的受体 如:甾体激素、甲状腺激素

  6.受体的调节:受体数目和亲和力的变化称为受体的调节

  向下调节(受体脱敏):

  长期使用激动剂,使受体数目减少

  →耐受性

  如:异丙肾上腺素治疗哮喘,疗效下降

  向上调节(受体增敏):

  长期使用拮抗剂,使受体数目增加

  →反跳现象

  如:普萘洛尔,突然停药,表现为敏感性增高

  三、药效学概述

  (一)作用于受体的药物

  1.亲和力:药物与受体结合的能力,不同药物亲和力不同。

  2.内在活性:或称效能,药物激动受体产生最大效应的能力。

  内在活性以α表示:α=1

  α=0

  0<α<1

  

  3.激动剂与拮抗剂:

  

  

  (1)竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂作用特点比较

  

  

  

  例题

  A.患者服用治疗量的伯氨喹所致的溶血反应

  B.强心苷所致的心律失常

  C.四环素和氯霉素所致的二重感染

  D.阿托品在治疗量解除胃肠痉挛时所致的口干、心悸

  E.巴比妥类药物所致的次晨宿醉现象

  1.毒性反应是

  【正确答案】B

  2.后遗效应是

  【正确答案】E

  3.继发反应是

  【正确答案】C

  4.特异质反应是

  【正确答案】A

  5.副反应是

  【正确答案】D

  【A型题】

  有关受体的描述错误的是

  A.是蛋白质

  B.有饱和性

  C.有特异性

  D.只能与药物结合

  E.与药物结合是可逆的

  【正确答案】D

  (二)药物的作用机制

  1.非特异性药物作用:主要与药物的理化性质有关,通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用。

  如:改变渗透压(甘露醇脱水,硫酸镁导泻)、

  改变pH(抗酸药治疗溃疡病)、

  络合作用(二巯基丁二酸钠等络合剂解救重金属中毒)。

  2.特异性药物作用:结构特异性药物与机体生物大分子(如酶和受体)功能基团结合而发挥作用,大多数药物属于此类。

  (三)药物的构效关系与量效关系

  1.构效关系:药物结构与药理活性之间的关系;

  2.量效关系:药物剂量与药理活性之间的关系;

  1.构效关系——药物化学结构与药理活性或毒性之间的关系称构效关系。

  药物化学结构的改变(包括基本骨架、侧链长短、立体异构、几何构型)的改变均可影响药物的理化性质,进而影响药物的体内过程、药效及其毒性。

  2.量效关系

  概念:在一定范围内,药物的剂量(或浓度)增加或减少时,药物的效应随之增或减,药物的这种剂量(或浓度)与效应之间的关系称量效关系。

  量-效曲线(浓度-效应曲线)——

  横坐标:药物剂量,以血药浓度表示;

  纵坐标:以药理效应,有质反应、量反应两种表示形式

  

  (四)量反应和质反应

  药物效应按性质可分为量反应和质反应两种。

  量反应——在个体上反应的,以连续变化、量的分级表示的药物效应的量效关系,称为量反应。

  如:心率的增减、血压的升降、尿量的多少等

  质反应——在一群体中反应的,某一效应的出现是以阳性(或阴性)反应出现的频数或百分率表示的量效关系,称质反应的量效关系。

  如:死亡与生存、惊厥与不惊厥等。

  (1)量反应的量效曲线及相关参数

  

  

  

  

  (2)质反应的量效曲线及相关参数

  

  (1)半数有效量(ED50):能使群体中半数个体(50%)出现某一效应的剂量。

  (2)半数致死量(LD50):能使群体中半数个体(50%)出现死亡的剂量。

  

  例题:

  药物对动物急性毒性的关系是

  A.LD50越大,毒性越大

  B.LD50越大,毒性越小

  C.LD50越小,毒性越小

  D.LD50越大,越容易发生毒性反应

  E.LD50越小,越容易发生过敏反应

  【正确答案】B

  A,B,C三药的LD50分别为40、40、60mg/kg,ED50分别为10、20、20mg/kg,比较三药的安全性大小的顺序为

  A.A=B>C

  B.A>B=C

  C.A>B>C

  D.A

  E.A>C>B

  【正确答案】E

  药物的最大效能主要反映药物的( )较大

  A.内在活性

  B.亲和力

  C.个体差异

  D.药效变化

  E.阈剂量

  【正确答案】A

  四、影响药效的因素

  (一)机体方面的因素

  1.年龄:婴儿对影响水盐代谢和酸碱平衡的药物敏感。新生儿的血浆蛋白总量和白蛋白含量比幼儿少,新生儿和早产儿的肝、肾功能未发育完全,药物消除能力低。小儿处于生长发育时期,常用中枢抑制药可影响智力发育。对婴幼儿用药,必须考虑其生理特点。60岁以上老年人的生理功能逐渐减退,对药物的耐受性相应较差,对药物的敏感性增加。老年人的用药剂量,一般为成年人剂量的3/4左右。

  2.性别:

  ①女性月经期和妊娠期,禁用剧泻药和抗凝血药;

  ②在妊娠头三个月内,禁用抗代谢药、激素等能使胎儿致畸的药物;

  ③临产前禁用吗啡等可抑制胎儿呼吸的镇痛药;

  ④哺乳期用药也应注意,有些药物可进入乳汁影响婴儿。

  3.病理状态

  (1)肝功能不全

  ①甲苯磺丁脲、氯霉素等,由于肝的生物转化速率减慢,因而作用加强,持续时间延长;

  ②可的松、泼尼松等需在肝经生物转化后始有效的药物,则作用减弱;

  ③不经肝脏转化的药物使用不受影响,如在肝功能不全时可用氢化可的松或泼尼松龙。

  (2)肾功能不全

  ①肾功能不全致经肾脏消除的药物排泄减慢,导致药物的蓄积中毒;

  ②氨基糖苷类:卡那霉素、庆大霉素等;

  ③头孢唑啉(第一代头孢菌素类)。

  (3)营养不良

  ①药物与血浆蛋白结合率降低,血中游离型药物增多;

  ②肝微粒体酶活性低、数量少,药物代谢减慢;

  ③因脂肪组织较少,可影响药物的储存。

  4.个体差异和遗传因素

  (1)个体差异

  ①量的差别:高敏性和耐受性;

  ②质的差异:如变态反应是由免疫反应异常所引起的一种特殊类型的过敏反应。

  (2)遗传因素

  ①少年型恶性贫血是由于胃内缺乏内在因子,使维生素B12在肠内不能吸收;

  ②先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者对治疗量的乙酰水杨酸、奎宁、伯氨喹、磺胺类药等可引起溶血;

  ③异烟肼乙酰化分为快代谢型和慢代谢型。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低,服药后异烟肼血药浓度较高,t1/2延长,显效较快。

  5.种属差异

  (1)种属差异:人与动物间的差异。

  (2)种族差异:对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性有显著影响。

  异烟肼乙酰化分为快代谢型和慢代谢型。慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低,服药后异烟肼血药浓度较高,t1/2延长,显效较快;中国人中慢代谢型约占25.6%,快代谢型者约占49.3%;白种人中慢代谢型占50%~60%。

  (二)药物方面的影响

  1.剂型

  ①口服给药的吸收速率为:水溶液>散剂>片剂;

  ②缓释制剂可使药物按一级速率缓慢释放,吸收时间较长,药效维持时间也延长;

  ③控释制剂是指药物按零级速率缓慢释放,使血药浓度稳定在有效浓度水平,产生持久药效。

  2.剂量

  ①剂量增加,作用增强;②产生不同作用,如镇静、催眠、抗惊厥。

  3.给药途径

  ①影响药效出现时间;

  ②静脉注射>吸入>肌内注射>皮下注射>口服>皮肤给药;

  ③影响作用性质:硫酸镁

  1)口服给药:泻下作用;

  2)注射给药:抗惊厥(拮抗Ca2+作用)。

  4.给药时间

  ①一般饭前服药吸收较好,发挥作用较快;饭后服药吸收较差,显效也较慢;

  ②有刺激性的药物,宜饭后服用;

  ③催眠药宜在临睡前服用、胰岛素应在餐前注射;

  ④按生物节律用药:如肾上腺皮质激素一日量早晨一次服用,可减轻对腺垂体抑制的副作用。

  5.反复用药

  (1)耐受性:

  ①连续用药后机体对药物反应性下降;

  ②快速耐受性(药效耐受性),慢性耐受性(代谢耐受性);

  (2)耐药性:病原体和肿瘤细胞在长期用药后产生的耐受性称耐药性。

  (3)药物依赖性:①躯体依赖:生理依赖性,成瘾性。表现为戒断症状;②精神依赖:心理依赖性,习惯性。

  (4)撤药症状(反跳现象):应逐渐减量。

  6.药物的相互作用

  (1)配伍禁忌——指将药物混合在一起发生的物理或化学反应。

  ①β内酰胺类抗生素可使氨基糖苷类失去抗菌活性;

  ②青霉素在葡萄糖溶液中不稳定,易致过敏。

  (2)药动学相互作用

  ①抗酸药影响弱酸性药物在胃内的吸收;

  ②血浆蛋白结合率高的药物合用作用增强,毒性加大。

  (3)药效学相互作用

  ①协同作用

  相加作用:两药合用作用=单用时作用之和

  增强作用:两药合用作用>单用时作用之和

  增敏作用:药1可使组织或受体对药2的敏感性增强

  ②拮抗作用:

  相减作用:两药合用作用<单用时作用之和

  抵消作用:两药合用作用=0

  1〉生理性拮抗:阿托品抢救有机磷中毒

  2〉化学性拮抗:鱼精蛋白解救肝素过量

  第三节 药动学

  

  一、药物的体内过程

  药物从进入机体至离开机体,可分为四个过程:

  

  (一)药物的跨膜转运:

  

  ※药物在体内的主要转运方式是被动转运中的简单扩散!

  

  Ⅰ、被动转运——简单扩散

  1.概念:指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散,

  以浓度梯度为动力。

  2.特点:①不消耗能量

  ②不需要载体

  ③转运时无饱和现象

  ④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象

  ⑤当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止

  3.影响简单扩散的药物理化性质(影响跨膜转运的因素)

  (1)分子量 分子量小的药物易扩散;

  (2)溶解性 指药物具有的脂溶性和水溶性

  脂溶性大,极性小的物质易扩散

  (3)解离性 非离子型药物可以自由穿透,

  离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。

  ※ 药物的解离程度受体液PH值的影响

  4.体液PH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响:

  

  即:解离型=非解离型

  ※pKa(解离常数)的含义:

  当解离和不解离的药物相等时,即药物解离一半时溶液pH值。

  每一种药物都有自己的pKa。

  即:解离型 = 非解离型

  ※总结:体液PH值对药物解离度的影响规律:

  ◇酸性药物在酸性环境中解离少,容易跨膜转运。

  达到扩散平衡时,主要分布在碱侧。

  ◇碱性药物在碱性环境中解离少,容易跨膜转运。

  达到扩散平衡时,主要分布在酸侧。

  同性相斥、异性相吸

  或“酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄”

  某弱酸性药物pKa=3.4,若已知胃液,血液和碱性尿液的pH 值分别是1.4,7.4和8.4。问该药物在理论上达到平衡时,哪里的浓度高?

  A.碱性尿液>血液>胃液

  B.胃液>血液碱性>尿液

  C.血液>胃液>碱性尿液

  D.碱性>尿液>胃液血液

  E.血液碱性>尿液>胃液

  【正确答案】A

  【正确解析】酸性药物在酸性环境中解离减少,非离子型药物增多,容易跨膜,因此分布少。

  在碱性尿液中弱碱性药物

  A.解离多,重吸收少,排泄快

  B.解离少,重吸收多,排泄快

  C.解离多,重吸收多,排泄快

  D.解离少,重吸收多,排泄慢

  E.解离多,重吸收少,排泄慢

  【正确答案】D

  【正确解析】碱性药物在碱性环境中解离减少,非离子型药物增多,容易跨膜,因此重吸收增加,排泄减慢。

  Ⅱ、主动转运

  特点:①需要载体,有特异性和选择性;

  ②消耗能量;

  ③有饱和现象;

  ④不同药物同时转运时有竞争性抑制现象;

  如:青霉素与丙磺舒

  ⑤与膜两侧的浓度无关

  ※ 主动转运可使药物集中于某一器官或组织。

  Ⅲ、膜动转运

  1.胞饮

  2.胞吐

  

  (二)药物的吸收和影响因素

  1.概念:药物从用药部位进入血液循环的过程。

  方式:多数药物的吸收属于被动转运过程。

  iV不存在吸收过程。

  吸收快——显效快;

  吸收多——作用强;

  2.影响吸收的因素:

  

  (1)消化道吸收:

  ① 吸收方式:被动转运(脂溶扩散)

  ② 口服给药:

  1〉主要吸收部位:小肠(面积大、血流量大、肠腔内pH 4.8~8.2);

  2〉吸收途径:肠道内吸收→毛细血管→肝门静脉→肝 →肝静脉→体循环;

  3〉首过效应:首关效应。口服药物在胃肠道吸收后,首先进入肝门静脉系统,某些药物在通过肠黏膜及肝脏时,部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少,药效降低。如硝酸甘油(首关效应明显,舌下给药)。

  

  ③ 舌下给药:经口腔粘膜吸收

  特点:速度快,无首过效应;

  ④ 直肠给药:经痔(上/中/下)静脉吸收入血

  特点:血流较丰富,首过消除 <口服(痔上静脉经肝脏入血);

  缺点:吸收不规则、不完全;药物可对直肠粘膜有刺激;

  ⑤ 吸收环境的影响:胃内的pH值(影响药物的解离);胃排空、肠蠕动速度(影响吸收的时间);肠内容物多少(影响吸收面积)。

  (2)注射给药的吸收

  1〉特点:吸收迅速、完全

  2〉吸收方式:简单扩散,滤过

  3〉影响因素:

  *注射部位血流量越丰富,吸收越快且完全;

  *疾病状态影响注射部位血流,影响药物吸收;

  *药物剂型:水溶液吸收迅速;油剂、混悬剂等可在局部滞留,吸收慢。

  (3)呼吸道吸收:经肺泡上皮细胞或呼吸道粘膜吸收

  特点:速度快(似静脉给药),无首过效应;

  缺点:剂量难控制,药物可能对肺泡上皮有刺激性;

  适用的物质:小分子脂溶性、挥发性药物或气体。

  如异丙肾上腺素气雾剂,有机磷酸酯类等。

  (4)皮肤和黏膜吸收:黏膜>皮肤

  经皮给药:完整皮肤与破损皮肤;

  经皮给药的局部作用与吸收作用(透皮吸收),如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。

  鼻腔给药:

  特点:吸收面积大,血管丰富,吸收迅速,无首过效应;

  (三)药物的分布及影响因素

  1.分布

  概念:药物吸收后从血液向组织器官转运的过程;

  药物自血浆消除的方式之一;

  药物分布不均匀,不同步;

  大多数以被动转运方式分布,如果以主动转运方式转运,则药物可集中于某一组织器官

  2.影响分布的因素

  

  (1)与血浆蛋白的结合

  

  血浆蛋白有:清蛋白(白蛋白)、β-球蛋白、酸性白蛋白等;

  一般规律:酸性药物多与白蛋白结合;碱性药物多与α1-糖蛋白结合;

  特点:可逆性:饱和性;竞争性(竞争排挤,浓度增加);

  如:华法林、非甾体类抗炎药、磺胺类药物、氯丙嗪主要与白蛋白结合。

  (2)体内的特殊屏障:

  ■ 血脑屏障——是一种选择性阻止各种物质由血液进入脑的屏障,有利于维持中枢NS内环境相对稳定;

  特点:致密,通透性差;病理状态下通透性可增加;

  ◇分子小,脂溶性高,极性小的物质易于通过

  ■胎盘屏障——特点:通透性高。

  妊娠用药禁忌!!

  ■血眼屏障——局部给药。

  (3)组织的亲和力:

  碘——甲状腺

  但不一定是作用的靶器官:硫喷妥钠——脂肪组织;四环素与钙络合沉积于骨骼及牙齿中;

  (4)局部器官血流量(再分布)

  人体脏器的血流量以肝最多,肾、脑、心次之。这些器官血流丰富、血流量大,药物吸收后往往在这些器官迅速达到较高浓度。药物从血流丰富的器官到其他组织器官的过程叫再分布。如:硫喷妥钠。

  (5)体液的pH和药物的理化性质

  弱酸性药物主要分布在细胞外液(pH约7.4);弱碱性药物在细胞内(pH约7.0)浓度较高。

  举例:口服碳酸氢钠抢救巴比妥类药物中毒。

  同性相斥、异性相吸

  (四)药物的代谢

  1.代谢:是指药物在体内发生的结构变化,或称生物转化;

  2.代谢部位:主要是肝脏;

  3.药物代谢过程:

  Ⅰ相反应:氧化、还原、水解;

  Ⅱ相反应:结合(与葡萄糖醛酸或乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合)

  4.转归

  ①失活:药理活性下降或消失,极性增加,易于排出;

  ②活化:前体激活(无活性→有活性);

  代谢激活(母体和转化物均有活性)

  ③仍保持活性,强度改变

  5.药物代谢酶:

  ◆ 专一性酶:

  AChE COMT MAO

  ◆ 非专一性酶:肝药酶

  肝脏微粒体混合功能酶系统,主要为细胞色素P450(CYP)

  6.肝药酶的特性

  (1)选择性低:针对各种药物均有作用;

  (2)变异性较大:个体差异大,先天,年龄,营养状态,机体功能状态,疾病等均可影响其含量及活性;

  (3)易受外界因素诱导或抑制

  ◇肝药酶诱导剂,使药酶的数量增加,或活性提高。

  如:苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、地塞米松等。

  举例:孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/d,可诱导新生儿肝微粒体酶,促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合后从胆汁排出,可用于预防新生儿的核黄疸。

  ◇肝药酶抑制剂,使药酶的数量减少,或活性降低。

  如:氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松、西咪替丁等。

  举例:氯霉素与苯妥英钠合用,可使苯妥英钠在肝内的生物转化减慢,血药浓度升高,甚至可引起毒性反应。

  【例题】口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素,测得苯妥英钠血浓度明显升高,这现象是因为

  A.氯霉素使苯妥英钠吸收增加

  B.氯霉素增加苯妥英钠的生物利用度

  C.氯霉素与苯妥英钠竞争与血红蛋白结合,使苯妥英钠游离增加

  D.氯霉素抑制肝药酶使苯妥英钠代谢减少

  E.氯霉素诱导肝药酶使苯妥英钠代谢增加

  【正确答案】D

  (五)药物的排泄

  1.概念:排泄是指药物以原形或代谢产物经不同排泄器官排出体外的过程,是药物作用彻底清除的过程。

  2.排泄器官:肾脏(主要)、肺(挥发性药物及气体)、胆汁、腺体(乳腺,汗腺,唾液腺汁)。

  3.肾排泄过程及影响因素

  (1)肾小球滤过

  →受肾功能的影响,肾功能下降使药物排泄减慢,

  易引起蓄积中毒;

  (2)肾小管分泌(主动转运)

  →竞争分泌通道,举例:丙磺舒与青霉素

  (3)肾小管重吸收(被动转运)

  →受尿液pH与药物解离度的影响;

  “酸碱碱酸促排泄”

  

  4.胆汁排泄

  (1)途径:肝脏——胆汁——肠腔——粪便。

  (2)自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收,形成肝肠循环,使药物作用时间延长。药时曲线有双峰现象。

  举例:洋地黄毒苷的肝肠循环比例25%,T1/2:5~7天,作用消 失需2~3周。

  

  5.其他途径

  乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等。

  二、药动学的基本概念及相关参数

  (一)药物时量关系和时效关系

  给药后药物随时间迁移发生变化,这种变化以药物浓度(或对数浓度)为纵坐标,以时间为横坐标绘出曲线图,为时-量曲线;药效为纵坐标,时间为横坐标为时-效曲线。

  

  

  1.峰浓度(Cmax)和达峰时间( Tmax):

  指血管外给药后药物在血浆中的最高浓度值及其出现的时间。

  2.血管外途径给药的3期:

  ①潜伏期:用药后到开始出现疗效的一段时间。

  ②持续期:药物维持有效浓度的时间,其长短与药物的吸收及消除速率有关。

  ③残留期:药物已降到有效浓度以下,但尚未从体内完全消除。

  (二)药动学参数计算及其临床意义

  1.表观分布容积;

  2.曲线下面积;

  3.生物利用度;

  4.消除速率常数;

  5.半衰期;

  6.清除率;

  1.表观分布容积(Vd)

  

  Vd是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积,以L或L/kg表示,而并非药物在体内真正占有的体液容积,故称“表观”分布容积。

  Vd的意义:

  ① 进行血药浓度与药量的换算;

  ② 可推测药物在体内的分布情况:

  ③ Vd越大,药物排泄越慢;Vd越小,药物排泄越快。

  例如:一60kg体重的人,体液总量约为42L。

  

  2.曲线下面积(AUC):

  ——反映一次给药后一段时间药物在体内的总量

  

  3.生物利用度(F)

  指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量及速度。公式为:

  

  (1)绝对生物利用度

  意义:评价吸收程度和速度。

  AUCpo:AUC(血管外给药),AUCiv :AUC(血管内给药)

  (2)相对生物利用度

  意义:比较2种制剂的吸收情况评价制剂质量。

  4、消除速率常数( K )——指单位时间内消除药物的分数,如K为 0.17h-1即每小时消除剩余量的17%。

  5、消除半衰期(t1/2) ——指血药浓度降低一半所需要的时间。

  6.清除率——是指单位时间内机体能将多少容积血浆中的药物清除

  ◇反映肝肾功能 单位:L/h或ml/min

  CL = CL肾脏 + CL肝脏 + CL其他

  【例题】

  A.达峰时间

  B.曲线下面积

  C.半衰期

  D.清除率

  E.表观分布容积

  1.可反映药物吸收快慢的指标是

  【正确答案】A

  2.可衡量药物吸收程度的指标是

  【正确答案】B

  3.可反映药物在体内基本分布情况的指标是

  【正确答案】E

  4.可用于确定给药间隔的参考指标是

  【正确答案】C

  (三)房-室模型

  

  (四)药物消除动力学

  (1)一级消除动力学的特点:

  ① 消除速度(单位时间消除药量)与当时药量成正比。故又称定(恒)比消除。即单位时间消除药物比例固定;

  ◇先快后慢

  ② t1/2(半衰期)恒定,与给药剂量和药物浓度无关;

  

  ③ 是绝大多数药物在治疗量时的消除方式;

  ④ 单次给药经5个t1/2基本消除;

  

  一级动力学消除的时量曲线

  【例题】某药在体内按一级动力学消除,在其吸收达高峰后抽血两次,测其血浆浓度分别为150μg/ml及18.75μg/ml,两次抽血间隔9小时,该药的血浆半衰期是

  A.1小时

  B.1.5小时

  C.2小时

  D.3小时

  E.4小时

  【正确答案】D

  【答案解析】一级消除动力学的半衰期是固定的,则第一个半衰期后血药浓度是150÷2=75;第二个半衰期后血药浓度是75÷2=37.5;第三个半衰期后血药浓度是37.5÷2=18.75。

  证明经过3个半衰期血药浓度从150降到了18.75。时间间隔是9小时,9÷3=3,故半衰期是3个小时。

  (2)零级消除动力学的特点:

  1.消除速率与血药浓度无关,是固定的值,故又称恒量消除;

  2.这个恒定的速率就是最大消除速率;

  3.只有极少数药物,或当机体消除功能低下,或用药量超过机体最大消除能力的时候,药物按恒量消除;

  4.没有固定的半衰期。

  

  零级动力学消除的时量曲线

  (五)多次给药的特点:

  1.连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度(CSS )——又称坪值。

  2.达到CSS时,给药速度与消除速度相等。

  

  静脉注射和血管外多次给药时的稳态血药浓度

  3.坪值高低与单位时间内(每日)药量成正比。药量越大,坪值越高;药量越小,坪值越低。

  

  4.血药浓度的波动幅度取决于给药间隔。给药间隔越短,血药浓度的波动越小;反之波动越大。

  

  5.单位时间内给药量不变,则坪值不变。给药间隔越小,波动越小;间隔越大,波动越大。

  如:静脉给药的血药浓度波动最小。

  

  6.首剂加倍(负荷剂量):是指第一次用药量是常规剂量的两倍

  特点:可使血药浓度迅速达到坪值;

  例如:洋地黄毒苷半衰期为36个小时,达坪需一周时间。

  

  【例题】

  A.经2~3个t1/2后可达稳态浓度。

  B.稳态浓度水平提高,但达稳态浓度时间不变

  C.波动度减少

  D.时量曲线呈脉冲式变化,药物浓度无累积现象

  E.用药后立即达到稳态浓度

  1.重复给药,给药间隔小于1个t1/2,增加每次给药剂量而不改变给药间隔时间

  【正确答案】B

  2.重复给药,给药间隔大于1个t1/2,不改变给药剂量时

  【正确答案】D

  3.重复给药,给药间隔等于1个t1/2,首次给予负荷量

  【正确答案】E

  4.重复给药,不改变给药剂量,缩短给药间隔时间

  【正确答案】C

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