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专业知识讲义五
发布时间:2017-01-12 10:56:49 分类:

  第十九节 抗慢性心功能不全药(CHF)

  考情分析

  

  慢性心功能不全(CHF)慢性心功能不全又称充血性心力衰竭(CHF),是各种病因引起的心脏疾病的终末阶段。在血流动力学方面表现为心脏排出量绝对或相对的不足。CHF时心脏收缩性减弱,心率加快,前后负荷增高,氧耗量增加。抗慢性心功能不全药主要通过加强心肌收缩力或减轻心脏的前后负荷而发挥治疗作用。

  

  ※抗慢性心功能不全药的药理作用:

  第一招→ 增加心肌收缩力

  

  第三招→ 对抗反射性的交感神经兴奋

  第四招→ 对抗RAAS系统

  一、强心苷类

  强心苷是一类有强心作用的苷类化合物,它能选择性地作用于心肌。临床上主要用于治疗CHF及某些心律失常。

  常用药:地高辛

  洋地黄毒苷

  毛花苷C

  毒毛花苷K

  药物分子结构:苷元(有效基团)+ 糖基(决定药物极性)

  【药动学】

  1.吸收 洋地黄毒苷口服吸收稳定完全,生物利用度90%~100%。地高辛生物利用度60%-80%,个体差异显著。部分经肝与胆管进入肠道而被再吸收,形成肝肠循环。洋地黄毒苷肝肠循环较多,与其作用持久有一定关系。

  2.分布 与血浆蛋白结合比例不同。洋地黄毒苷结合较多,在肾、心、骨骼肌浓度较高。地高辛结合较少,分布于各组织中,以肾内浓度最高,心、骨骼肌中次之。

  3.代谢 洋地黄毒苷脂溶性较高,易进入肝细胞,主要在肝脏代谢。地高辛的代谢转化较少,毒毛花苷K、毛花苷C很少在体内代谢。

  4.排泄 洋地黄毒苷排泄缓慢使其作用较持久,它的代谢产物及少量原形物经肾排泄,少量经肠道排出,可形成肝肠循环。地高辛60%-90%以原形经肾脏排出。毒毛花苷K、毛花苷C几乎全部以原形经肾排泄。

  【药理作用】

  1.增强心肌收缩力(正性肌力作用):选择性地加强心肌收缩力,使心肌收缩快速而有力。

  2.减慢心率(负性频率作用):负性频率作用对CHF患者有利,心率减慢可使舒张期延长,使静脉回心血量更充分而能排出更多血液,又可获得较多的冠状动脉血液供应。

  3.抑制房室传导(负性传导作用):治疗量强心苷加强迷走神经活性而降低窦房结自律性,增高浦肯野纤维的自律性。减慢房室结传导速度,缩短心房和浦肯野纤维不应期。

  4.对心肌耗氧量的影响:其正性肌力作用能使心脏容积缩小,室壁张力下降,总的氧耗量有所降低。

  5.对心电图的影响:治疗量强心苷最早引起T波幅度减小、压低甚至倒置。S-T段降低呈鱼钩状。可见P-R间期延长,反映房室传导减慢,Q-T间期缩短。

  6.其它作用:

  (1)对神经系统的作用:兴奋中枢;

  (2)对肾脏的作用:利尿作用;

  (3)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响:降低肾素活性,产生心脏保护作用。

  【正性肌力的作用机制】

  增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量,是强心苷正性肌力作用的基本机制。

  

  【临床应用】

  1.治疗慢性心功能不全

  ①对瓣膜病、高血压、先天性心脏病等所致CHF疗效良好;

  ②对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺乏症等导致的CHF疗效较差(能量产生障碍);

  ③对肺源性心脏病、活动性心肌炎或严重心肌损伤引起的心功能不全疗效差;

  ④对心肌外机械因素引起的CHF,如严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎,强心苷疗效更差。

  ⑤缺点为缺乏心肌松弛作用,不能纠正舒张功能障碍。

  2.抗心律失常——因其能减慢房室传导

  (1)心房纤颤(首选)

  (2)心房扑动

  (3)阵发性室上性心动过速

  【不良反应】——安全范围小、个体差异大、易发生不同程度的毒性反应。

  1.胃肠道反应——最常见。

  2.中枢神经系统反应

  头痛、黄视、绿视及视力减退等症状。

  视觉障碍属中毒先兆,是停药指征之一。

  3.心脏反应(最严重)

  常见且发生较早的是室性期前收缩,其他依次为房室阻滞、房室结性心动过速、房室结节律、房性过速兼房室阻滞、室性过速、窦性停搏。

  【强心苷中毒的防治】

  (1)防——警惕中毒的先兆症状,注意避免诱发因素如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。

  (2)治——解救强心苷中毒:

  ①首先停用强心苷。

  ②对中毒时的心动过缓或房室阻滞等缓慢型心律失常用阿托品解救。

  ③治疗强心苷中毒所引起的室性心动过速和心室纤颤首选苯妥英钠,利多卡因也有效。

  ④对于危及生命的严重强心苷中毒,可用地高辛抗体的Fab片段做静脉注射治疗。

  ⑤考来烯胺:能与地高辛结合,阻断肝肠循环,减轻中毒。

  【给药方法】

  1.负荷量法 短期内给较大剂量以出现足够疗效,再逐日给维持量以补充每日消除的剂量。此法显效快,但易导致中毒,现已少用。

  2.维持量法 每日给予小剂量维持,经4-5个半衰期,血药浓度逐步达到稳态发挥治疗作用。

  【药物相互作用】

  1.引起低血钾的药物(如糖皮质激素、排钾利尿药)易诱发强心苷中毒。

  2.钙剂与强心苷有协同作用,两药合用毒性反应增强。

  强心甙

  强心甙类慢中快,增强心力游离钙;

  正性肌力最根本,心力衰竭适应症;

  减慢心率和传导,房颤房扑阵发性;

  毒性反应三方面,心律失常要送命;

  维持疗法地高辛 ,禁钙补钾牢记心。

  二、非强心苷类正性肌力药

  非苷类正性肌力作用药短期内应有可获得一定的疗效,长期应用时不良反应多,可增加病死率,甚至缩短生存时间,故不做常规治疗用药。

  1.儿茶酚胺类——多巴酚丁胺

  选择性激动β1受体而加强心肌收缩力。

  主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全,应用最小有效量作短期治疗。

  2. 磷酸二酯酶抑制药(PDEI)

  ——氨力农、米力农、维司力农、匹莫苯

  ①强心:PDEI通过抑制PDE-Ⅲ,而明显增加心肌细胞内cAMP含量,后者进而增加心肌细胞内Ca2+浓度,发挥正性肌力作用。

  ②扩血管:cAMP扩张动、静脉,特别对静脉与肺血管床较明显,使心脏负荷降低。

  易引起严重心律失常等严重不良反应,现仅供短期静滴用于对强心苷、利尿药、血管扩张药不佳的患者。

  三、减负荷药

  1.利尿药(如氢氯噻嗪、呋塞米等)

  2.扩血管药(如硝酸酯类、硝普钠、肼屈嗪、哌唑嗪等)

  3.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(如卡托普利、依那普利、苯那普利等)

  【例题】

  地高辛对下列哪种原因引起的慢性心功能不全疗效最好( )

  A.高血压、瓣膜病

  B.心肌炎、肺心病

  C.缩窄性心包炎

  D.严重二尖瓣狭窄、维生素B1缺乏

  E.甲状腺功能亢进、贫血

  【正确答案】A

  【例题】

  地高辛治疗心房颤动的主要机制是( )

  A.加强浦肯野纤维自律性

  B.缩短心房有效不应期

  C.延长心房有效不应期

  D.抑制窦房结

  E.减慢房室传导

  【正确答案】E

  【例题】

  地高辛加强心肌收缩力是通过( )

  A.抑制迷走神经递质释放

  B.兴奋β受体

  C.直接作用于心肌

  D.交感神经递质释放

  E.阻断迷走神经

  【正确答案】C

  【例题】

  地高辛引起心律失常最为常见的是( )

  A.窦性心动过缓速

  B.心脏传导阻滞

  C.室性心动过速

  D.室上性心动过

  E.室性早搏

  【正确答案】E

  第二十节 抗心绞痛药及调脂药

  考情分析

  

  一、抗心绞痛药

  心绞痛是由各种原因引起的暂时性心肌缺血所导致的心前区剧痛症候群,最常见的病因是冠状动脉粥样硬化。

  

  常用药物分类

  (一)硝酸酯类

  (二)β受体阻断药

  (三)钙通道阻滞药

  (一)硝酸酯类

  1.硝酸甘油

  2.硝酸异山梨酯

  3.单硝酸异山梨酯

  4.戊四硝酯

  硝酸甘油

  

  【药动学】

  口服首过效应明显,生物利用度低,常舌下含服,生物利用度为80%,2~5分钟出现作用。

  【作用机制和药理作用】

  硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝酸酯受体结合,并被硝酸酯受体的巯基还原成N0或-SN0(亚硝巯基),释放的N0舒张血管,还能抑制血小板聚集和黏附,发挥对冠心病心绞痛的治疗作用。

  【作用机制和药理作用】——“全扩”

  1.扩张外周血管,降低心脏负担,减少耗氧量

  2.扩冠脉,改变心脏血液分布,增加缺血区血液供应

  3.降低心室舒张末期压力,增加心内膜血流量

  4.保护缺血心肌细胞

  1.扩张外周血管,降低心脏负担,减少耗氧量

  能舒张全身的静脉和动脉,且对较大的静脉和动脉血管作用强,对小动脉的毛细血管前括约肌作用较弱。舒张容量血管,减少回心血量,降低心脏前负荷;舒张阻力血管,降低外周阻力,降低心脏后负荷。前后负荷的降低均可导致心室内压和室壁张力降低,从而降低心肌耗氧量。

  不利的是:血管扩张,血压下降后反射地兴奋交感神经,使心率加快和心收缩力加强,增加心肌耗氧量。合用β受体阻断药可抵消此不利面。

  

  2.扩张冠脉,改变心脏血液分布,增加缺血区血液供应:

  a.扩张较大的冠状血管(输送血管扩张), 本药无冠脉窃流现象。

  b.侧枝循环开放,增加缺血区的灌注。

  c.室壁肌张力降低,可使心肌对垂直穿透心肌的血管压迫力下降,增加心内膜下区血液灌注。

  

  【临床应用】

  1.心绞痛:目前抗心绞痛药中最有效的药物,用于各型心绞痛的防治。

  2.急性心肌梗死。

  3.心功能不全。

  优点:本类药物与β受体阻断药比较,无加重心衰和诱发哮喘的危险;与钙通道阻滞剂比较,无心脏抑制的危险。

  【不良反应】

  1.血管扩张导致:面颈部皮肤发红;头痛;升高眼内压;反射性心率↑,心肌耗氧量↑ 加重病情。

  2.高铁血红蛋白血症:头痛、头晕、口唇发绀、休克、昏迷。

  3.久用机体产生耐受性。连续用药2-3周后,停用1-2周耐受性可消失。应间歇给药。

  

  【药理作用与机制】——综合结果!

  

  1.降低心肌耗氧量:

  

  2.改善缺血区血液供应:

  ◇降低心肌耗氧量→促使血液由非缺血区流向已代偿性扩张的缺血区,从而增加缺血区血流量。

  ◇心率减慢→心舒张期相对延长,有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区,增加心内膜下区的血液供应。

  3.改善心肌代谢:

  阻断β受体,抑制脂肪分解酶活性,减少心肌FFA(游离脂肪酸)的含量,并能改善缺血区心肌对葡萄糖的摄取和利用,改善糖代谢,使心肌耗氧量降低。

  4.增加组织供氧:

  β受体阻断药可促进氧合血红蛋白解离,从而增加全身组织包括心脏供氧。

  【临床应用】

  (1)稳定型心绞痛

  特别适用于伴有心率快和高血压的心绞痛患者。与硝酸酯类药物合用可减少硝酸酯类药物的用量,从而减缓硝酸酯类耐受性的产生。

  (2)不稳定型心绞痛

  (3)不用于变异型心绞痛:变异型心绞痛不宜应用β受体阻断剂!为什么?

  答:阻断β受体后,使α受体作用占优势,易致冠脉痉挛,从而加重心肌缺血症状!

  【不良反应】

  1.久用骤停引起心绞痛加剧或心梗

  2.诱发和加重哮喘

  3.禁用于血脂异常者

  ※普萘洛尔要与硝酸酯类合用的合理性?

  (1)两药合用降低心肌耗氧量,增加心肌缺血区供血供氧,产生协同作用。

  (2)普萘洛尔能对抗硝酸酯类引起的心率加快,心收缩力增加之不足。

  (3)硝酸酯类抵消普萘洛尔所导致的冠脉收缩和心室容积增大之不足。

  硝酸酯类+β受体阻断药(取长补短)

  

  

  【药理作用】 ——阻断Ca2+通道,抑制Ca2+内流。

  1.降低心肌耗氧量:多数钙拮抗药能使心肌收缩力下降,心率减慢,血管平滑肌松弛,减轻心脏负荷,从而降低心肌耗氧量。

  2.增加缺血区血供:通过舒张冠脉大的输送血管和小的阻力血管、增加侧支循环,从而改善缺血区的供血供氧。

  3.保护缺血心肌:心肌缺血时,细胞膜对Ca2+通透性增加,细胞内Ca2+超负荷,线粒体过多的Ca2+可妨碍ATP的产生,导致细胞死亡。钙拮抗药因能减少细胞内Ca2+,而对缺血心肌有保护作用。

  4.抑制血小板聚集:不稳定型心绞痛与血小板黏附和聚集、冠脉血流减少有关。钙拮抗药可以降低血小板内Ca2+浓度,抑制血小板聚集。

  

  【临床应用】

  *首选用于冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛,也可用于稳定型及不稳定型心绞痛。

  *适用伴有哮喘和阻塞性肺疾病患者

  *适用外周血管痉挛性疾病的心绞痛者

  *其他:急性心肌梗死,高血压,心律失常

  缺点:硝苯地平扩张血管后,可反射性地加快心率,致使心肌耗氧量增加——因此对于稳定性心绞痛而言,不及β受体阻断药。

  硝苯地平

  该药扩血管作用强,抑制心肌作用弱,不易诱发心衰。主要用于变异型心绞痛。

  硝酸甘油没有下列哪一种作用( )

  A.扩张静脉

  B.降低回心血量

  C.增快心率

  D.增加室壁肌张力

  E.降低前负荷

  【正确答案】D

  硝酸甘油与普萘洛尔合用治疗心绞痛的结果错误的是( )

  A.协同降低心肌耗氧量

  B.消除反射性心率加快

  C.缩小增加的左心容积

  D.增加硝酸甘油的用量

  E.消除低血压

  【正确答案】D

  二、调血脂药

  动脉粥样硬化(AS)——主要表现为受累动脉的内膜脂质沉积!

  调节血脂药——抗动脉粥样硬化

  

  (一)主要降低胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)的药物

  1.他汀类——

  羟甲基戊二酸单酰辅酶A( HMG-CoA)还原酶抑制剂

  常用的药物包括:洛伐他汀 辛伐他汀

  普伐他汀 氟伐他汀

  阿伐他汀

  【机制】

  

  【药理作用与作用机制】

  1.调血脂作用

  具有明显的调血脂作用,主要降低LDL和TC,降TG作用很小,而HDL略有升高。

  2.非调血脂作用

  ①改善血管内皮功能;②抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移;③抗氧化作用;④抗炎作用;⑤抑制血小板聚集和抗血栓作用等;⑥有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。

  【临床应用】

  (1)调血脂:适合于杂合子家族性和非家族性Ⅱ a型高脂蛋白血症,Ⅱb型和Ⅲ型高脂蛋白血症也可应用;还可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。对纯合子家族性高脂血症难以生效,对高甘油三酯血症疗效不显著。

  (2)肾病综合征:对肾功能有一定的保护和改善作用。此作用除与调血脂有关外,也可能与他汀类抑制肾小球膜细胞的增殖和延缓肾动脉硬化有关。

  (3)血管成形术后再狭窄:他汀类对再狭窄有一定的预防效应。

  (4)预防心脑血管急性事件:他汀类能通过增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小而减少脑卒中或心肌梗死的发生。

  (5)还可用于缓解器官移植后的排斥反应和治疗骨质疏松症。

  【不良反应】不良反应轻,严重不良反应发生率低。大剂量应用时偶见胃肠反应、皮肤潮红、头痛、肌痛等暂时性反应;少数患者有无症状性转氨酶升高,或肌酸磷酸激酶(CPK)升高,停药后即恢复正常,偶有骨骼肌坏死症。孕妇及有活动性肝病(或转氨酶持续升高)者禁用。原有肝病史者慎用。

  2.抑制胆固醇吸收药

  ——胆汁酸结合树脂

  药物:考来烯胺(消胆胺)

  考来替泊(降胆宁)

  【药理作用与机制】

  能明显降低血浆TC和LDL浓度,其强度与剂量有关,HDL。几乎无改变,对TG和VLDL的影响轻微而不恒定。主要作用机制:口服后在肠道内通过离子交换与胆汁酸结合形成不易被肠吸收的络合物。

  发生下列作用:

  ①被结合的胆汁酸失去活性,减少食物中脂类的吸收;

  ②阻滞胆汁酸在肠道的重吸收;

  ③由于大量胆汁酸丢失,肝内Ch经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸;

  ④由于肝细胞中Ch减少,导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强;

  ⑤大量含Ch的LDL经受体进入肝细胞,使血浆TC和LDL水平降低;

  ⑥此过程中的HMG-CoA还原酶可有继发活性增加,但不能补偿Ch的减少,若与HMG-CoA还原酶抑制药合用,有协同作用。

  

  ——减少吸收、促进消耗

  【临床应用】

  *Ⅱa、Ⅱb型高脂血症;

  *合用HMG-CoA还原酶抑制剂降脂作用增强。

  【不良反应】

  *消化道反应:恶心、腹胀、便秘等

  *长期应用,可引起高氯酸血症,脂肪痢、脂溶性维生素缺乏。

  (二)主要降低TG及VLDL的药物

  1.贝特类(苯氧酸类)

  

  【药理作用】

  1.调血脂作用

  主要降低血浆TG、VLDL,对TC和LDL-C,升高HDL。

  机制:激活LPL(脂蛋白脂肪酶)

  2.非调血脂作用

  抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆黏度、增加纤溶酶活性、抗炎作用等,共同发挥抗动脉粥样硬化效应。

  【临床应用】

  主要用于原发性高TG血症,对Ⅲ型高脂血症和混合型高脂血症也有较好的疗效,也可用于2型糖尿病的高脂血症。

  *非诺贝特:可降低尿酸水平,用于伴高尿酸血症者

  *苯扎贝特:改善糖代谢,用于糖尿病伴有TG血症者

  【不良反应】

  较轻,一般耐受良好。主要为消化道反应。与他汀类药物合用,可能增加肌病的发生。氯贝丁酯不良反应较多且严重,可致心律失常、胆囊炎和胆石症等,增加胃肠道肿瘤的发病率。有肝胆疾病、肾功能不全者、孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。

  2.烟酸

  B族维生素之一,是广谱调血脂药,对多种高脂血症有效。

  【调血脂作用】降低TG、VLDL;降低LDL-C ;升高HDL-C

  【应用】为广谱调血脂药,对多种高脂血症均有效,对Ⅱb和Ⅳ型最好。也可用于心肌梗死。

  【不良反应】

  有皮肤潮红、瘙痒等不良反应。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻较常见。大剂量可引起血糖升高、尿酸增加、肝功异常。

  考点归纳——

  

  (三)多烯脂肪酸类(了解)

  1.n-3型多烯脂肪酸

  主要有二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸(α-LNA)等长链多烯脂肪酸,含于海洋生物藻、鱼及贝壳类中。

  【药理作用及机制】

  (1)调血脂作用:降低TG及VLDL的作用较强,HDL-C有所升高。

  (2)非调脂作用:①抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用。②抑制VSMCs的增殖和迁移。③增加红细胞的可塑性,改善微循环。④减弱血管内皮的黏附和趋化性。⑤抑制黏附分子的活性。⑥抑制内皮细胞炎性反应

  EPA和DHA抗AS而防治心脑血管病,适用于高TG型高脂血症。明显改善心肌梗死患者的预后。若与他汀类合用可增强疗效。亦可适用糖尿病并发高脂血症等。

  2.n-6型多烯脂肪酸

  包括亚油酸(LA)和γ-亚麻油酸(γ-LNA),主要含于玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油中,降脂作用较弱,临床应用疗效不定。

  (四)保护动脉内皮药(了解)

  1.低分子量肝素 是由肝素解聚而成,平均相对分子质量为4000~6000。由于分子量低,生物利用度较高,与血浆、血小板、血管壁蛋白结合的亲和力较低,抗凝血因子Ⅹa活力大于抗凝血因子Ⅱa活力,因此抗凝血作用较弱,抗血栓形成作用强。

  主要用于不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄等。

  2.天然类肝素

  是存在于生物体类似肝素结构的一类物质,如硫酸乙酰肝素(HS)、硫酸皮肤素(DS)、硫酸软骨素(CS)等。

  冠心舒(脑心舒)是从猪肠黏膜提取的HS、DS和CS的复合物,有调血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保护血管内皮和阻滞AS斑块形成等作用,用于心及脑缺血性疾病。最近又证明冠心舒具有与肝素相同强度的抑制血管平滑肌细胞增殖作用,而抗凝血作用仅为肝素的1/47,且口服有效,表明天然类肝素可能是有较好前景的抗AS药。

  第二十一节 抗高血压药

  考情分析

  

  

  一、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)

  肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在血压调节及高血压发病中都起着重要作用。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),能有效地降低血压,对心功能不全及缺血性心脏病等也有良效。

  卡托普利

  【机制】——抑制ACE

  1.抑制循环中RAAs ACEI主要通过抑制血管紧张素转换酶,使血管紧张素Ⅱ生成减少,对血管和肾脏有直接影响;并进一步影响交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素,也是用药初期外周血管阻力降低的原因。

  2.抑制局部组织中的RAAs 对心血管系统的稳定有重要作用,组织中的血管紧张素转换酶与药物的结合较持久,因此对酶的抑制时间更长,进而降低去甲肾上腺素释放,降低交感神经对心血管系统的作用,有助于降压和改善心功能。此与药物的长期降压疗效有关。

  3.抑制缓激肽的降解 当血管紧张素转换酶受到药物抑制时,组织内缓激肽降解减少,局部血管缓激肽浓度增高。使一氧化氮释放,血管扩张。此外,缓激肽可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸,促进前列腺素的合成而增加扩血管效应。

  

  【特点】

  ①降压时不伴有反射性心率加快,对心排出量无明显影响;

  ②可预防和逆转心肌与血管构型重建;

  ③增加肾血流量,保护肾脏;

  ④能改善胰岛素抵抗,不引起电解质紊乱和脂质代谢改变。

  【临床应用】

  ①ACEI适用于各型高血压,单用可控制轻度高血压。

  ②对中、重度高血压合用利尿药可加强降压效果,降低不良反应。

  ③对伴有左心室肥厚、左心功能障碍、心肌梗死、糖尿病、肾病的高血压患者,ACEI是首选药。

  【不良反应】

  ①发生率较低,轻微,患者一般耐受性良好。

  ②主要不良反应有首剂低血压,见于开始剂量过大时,应小量开始试用。

  ③咳嗽:为刺激性干咳,可能与肺血管床内的缓激肽和(或)前列腺素、P物质等聚积有关。

  ④另外尚可发生高血钾、低血糖、血管神经性水肿。

  ⑤可造成肾功能受损,对肾血管狭窄者更甚。

  (双侧肾动脉有狭窄,不用ACEI)

  ⑥久用可致血锌降低而引起皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等,补充Zn2+可一定程度缓解。

  ⑦中性粒细胞减少。

  备注:依那普利、赖诺普利与卡托普利机制类似。

  二、血管紧张素受体阻断剂

  氯沙坦

  【药理作用】

  ①为强效的选择性AT1受体阻断药,可阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合,降低外周阻力及血容量,使血压下降,其降压效能与依那普利相似。

  ②本品尚能促进尿酸排泄,明显降低血浆尿酸水平。

  【临床应用】

  可用于各型高血压,若3~6周血压下降不理想,可加利尿药。

  【不良反应】

  本药除不引起咳嗽及血管神经性水肿外,其余不良反应与ACEI相似。

  【例题】下列不属于卡托普利ACEI药理作用的是( )

  A.抑制循环中血管紧张素Ⅰ转化酶

  B.抑制局部组织中血管紧张素Ⅰ转化酶

  C.减少缓激肽的降解

  D.减少醛固酮的分泌

  E.减少细胞内钙离子含量

  【正确答案】E

  【例题】合并糖尿病及胰岛素抵抗的高血压患者宜用( )

  A.阿替洛尔

  B.普萘洛尔

  C.卡托普利

  D.氢氯噻嗪

  E.拉贝洛尔

  【正确答案】C

  三、肾上腺素受体阻断药

  (一)α1受体阻断剂

  本类药物有哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪等,以哌唑嗪为代表。

  

  (二)β受体阻断剂

  β受体阻断药种类很多,包括普萘洛尔、阿替洛尔等,降压机制、临床应用及不良反应均相似。

  【降压作用机制】

  普萘洛尔为非选择性β受体拮抗剂,对β1和β2受体具有相同的亲和力,缺乏内在拟交感活性。可通过多种机制降低血压:

  (1)减少心排出量;

  (2)抑制肾素分泌;

  (3)降低外周交感神经活性;

  (4)中枢降压作用;

  (5)改变压力感受器的敏感性,促进前列环素(PGI)的合成。

  【临床应用】

  特点:缓慢、温和;无水钠潴留;无直立性低血压;降低卒中和心梗率。

  适应证:各型高血压;尤其适用于青年性高血压(高肾素和高心输出量),合并心动过速、心绞痛者尤其适用。

  (三)α和β受体阻断药——拉贝洛尔(略)

  四、钙通道阻断药

  【分类】

  

  1.硝苯地平的药理作用和不良反应

  

  

  2.氨氯地平

  起效慢,可减轻由扩血管所致的反射性心率加快、头痛、面红等症状。

  口服吸收良好,作用持久,每天只需用药1次;能在24小时内较好控制血压,又可减少在此期间因血压波动所致器官损伤。不良反应与硝苯地平相似。

  3.非洛地平

  【药理作用与临床应用】

  本品为选择性钙离子拮抗药,主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流,选择性扩张小动脉,对静脉无此作用,不引起体位性低血压;对心肌亦无明显抑制作用。

  本品在降低肾血管阻力的同时,不影响肾小球滤过率,肾血流量无变化甚至稍有增加,有促尿钠排泄和利尿作用。

  本品可增加输出量和心脏指数,显著降低后负荷,而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。用于轻、中度原发性高血压的治疗。

  五、利尿降压药

  

  1.氢氯噻嗪

  【药理作用】

  

  【临床应用】

  性能:

  ①温和、持久、稳定、无耐受性

  ②降低并发症的发生率和病死率

  ③无直立性低血压

  轻度高血压可单独使用,中、重度高血压常作为基础降压药与其他药物合用。

  目前主张小剂量用药,能最大程度地减少不良反应。

  【不良反应】

  1.低血钾、低血钠及低血镁

  2.高尿酸、高脂血症、高血糖、高肾素

  【禁忌证】

  高血脂、糖尿病、痛风

  长期用药应合并使用保钾利尿药;高肾素血症可合用β受体阻断药。

  2.吲达帕胺

  【药理作用】

  机制:利尿作用+钙拮抗作用(扩血管)

  特点:强效(是氢氯噻嗪的10倍)

  长效(一次口服给药,降压作用维持24h)

  应用:单独用于轻、中度高血压疗效显著

  不良反应:较轻,大剂量时因利尿作用而可见水电解质紊乱。对血糖、血脂代谢无明显影响。

  【例题】利尿药降压作用无下列哪项( )

  A.持续降低体内Na+含量

  B.降低血管对缩血管物质的反应性

  C.通过利尿作用,使细胞外液容量减少

  D.通过Na+-Ca2+交换,使细胞内的钙离子浓度也降低

  E.影响儿茶酚胺的贮存和释放

  【正确答案】E

  交感神经抑制药的作用环节和分类——

  

  六、作用于中枢的抗高血压药

  1.可乐定

  【机制】

  降压作用与激动延髓腹外侧嘴部的咪唑啉Ⅰ1受体和延脑孤束核α2受体,降低外周交感张力致血压下降有关

  其激动中枢α2受体是其引起嗜睡等不良反应的原因。

  

  【临床应用】

  不作为治疗高血压的首选药

  治疗中度高血压,常于其他药物无效时应用。该药不影响肾血流量及肾小球滤过率。此外,口服也可用于预防偏头痛或作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。

  【不良反应】

  常见的有口干和便秘。此外还有镇静、嗜睡、眩晕、血管性水肿、腮腺痛、恶心、心动过缓和食欲不振等。

  可乐定不宜用于高空作业或驾驶机动车辆的人员,以免因精力不集中和嗜睡而导致事故发生。

  2.莫索尼定

  为第二代中枢神经系统降压药,主要通过激动延髓腹外侧核的咪唑啉Ⅰ1受体而发挥降压作用,效能略低于可乐定,与其对α2受体作用弱有关。口服易吸收,血浆t1/2为2小时,但因与咪唑啉Ⅰ1受体结合牢固,生物t1/2较长,可一日给药1次。适用于治疗轻、中度高血压。少数患者用药后出现眩晕,消化道不适等不良反应。由于对中枢及外周α2受体作用较弱,因此嗜睡、口干等症状较少见。

  七、影响肾上腺素能递质的药

  影响肾上腺素能神经递质药主要通过影儿茶酚胺的储存及释放产生降压作用,如利血平和胍乙啶。利血平降压作用弱,不良反应较多,现已不单独使用。胍乙啶作用较强,但也因不良反应多而少用。

  利血平

  机制:与囊泡膜上的胺泵结合,干扰递质的再摄取、合成与储存,使递质耗竭,造成交感神经活性下降而发挥降压作用。

  特点:缓慢、温和、持久、伴有心率减慢;

  应用:不单用,多在复方制剂中使用,用于轻、中度高血压,对伴有心率加快及精神紧张者较为适用。

  不良反应:中枢抑制(嗜睡、淡漠、精神抑郁);副交感相对功能亢进症状

  八、血管扩张药

  1.硝普钠

  【药理作用】

  属硝基扩张血管药,可松弛小动脉和静脉平滑肌。其作用机制相似于硝酸酯类,在血管平滑肌细胞内代谢产生一氧化氮,一氧化氮可激活鸟苷酸环化酶,促进cGMP的形成,产生强大的舒张血管平滑肌作用。

  【临床应用】

  适用于高血压急症的治疗和手术麻醉时的控制性降压。由于该药能扩张动、静脉,降低前、后负荷而改善心功能,也可用于高血压合并心衰或难治性心衰的治疗。

  【不良反应】

  静滴时可出现呕吐、出汗、头痛、心悸,均为过度降压所引起。

  2.肼屈嗪

  为主要扩张小动脉的降压药,对肾、冠状动脉及内脏血管的扩张作用大于骨骼肌血管。适用于中度高血压,常与其他降压药合用。

  其不良反应有头痛、鼻充血、心悸、腹泻等。较严重时表现为心肌缺血和心衰,高剂量使用时可引起全身性红斑狼疮样综合征。本药极少单用。

  九、新型抗高血压药物

  (一)钾通道开放药

  钾通道开放药有米诺地尔、吡那地尔、尼克地尔等。

  该类药物通过开放钾通道,使钾外流增加,细胞膜超极化,膜兴奋性降低,Ca2+内流相应减少,从而舒张血管平滑肌,降低血压。

  血管扩张作用具有选择性,可以扩张冠状动脉、胃肠道血管和脑血管,不扩张肾血管和皮肤血管。但该类药物在降压的同时常伴有反射性心动过速和心排血量增加。

  (二)其他

  其他新型抗高血压药还包括:

  ①前列环素合成促进药,如沙克太宁;

  ②肾素抑制剂,如依那吉仑、瑞米吉仑;

  ③5-HT受体阻断药,如酮色林;

  ④内皮素受体阻断药,如波生坦。

  抗高血压药

  中枢降压可乐定, 对抗未梢利血平,

  α-R阻断哌唑嗪, 血管扩张“肼哒嗪”,

  利尿降压氯噻嗪,“紧张转化”卡普利,

  强扩动静硝普钠, 危象心梗才选它,

  联合.阶梯.个体化,肺、肝、肾功要详查。

  十、抗高血压药物的应用原则

  1.根据高血压程度选用药物

  首选抗一线抗高血压药。对轻、中度高血压可单用,重度则需联合用药。

  ※2.根据并发症选用药物

  (1)高血压合并窦性心动过速,年龄在50岁以下者,宜用β受体阻断药。

  (2)高血压合并消化性溃疡者,宜用可乐定,禁用利血平。

  (3)高血压伴有精神抑郁者,不宜用利血平或甲基多巴。

  (4)高血压合并心力衰竭、心脏扩大者,宜选用氢氯噻嗪、硝苯地平、ACEI等,不宜用β受体阻断药。

  (5)高血压合并肾功能不良者宜用卡托普利和硝苯地平。

  (6)高血压合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者,不宜用β受体阻断药。

  (7)高血压合并有糖尿病或痛风者不宜用噻嗪类利尿药。

  3.联合用药:协同降压、抵消副作用;

  4.个体化治疗;

  5.保护靶器官:抑制心肌肥厚、肾小球硬化、小动脉重构;

  (较好地保护靶器官的药物有ACEI、AT1受体阻断药、长效钙拮抗药)

  6.平稳降压:血压波动幅度小。

  【例题】降压同时不会引起反射性心率加快的药物是( )

  A.卡托普利

  B.米诺地尔

  C.硝普钠

  D.硝苯地平

  E.尼群地平

  【正确答案】A

  第二十二节 利尿药与脱水药

  考情分析

  

  一、利尿药

  利尿药分类及代表药

  1.强(高)效利尿药:又称袢利尿药

  作用部位:髓袢升支粗段(髓质部和皮质部)

  代表药:呋塞米、布美他尼、依他尼酸

  2.中效利尿药

  作用部位:远曲小管近端

  代表药:噻嗪类(氢氯噻嗪)、氯噻酮

  3.弱效利尿药

  作用部位:远曲小管末端和集合管

  代表药:螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利

  

  (一)强效利尿药——呋塞米(速尿)

  【作用原理】

  ①抑制髓袢升枝粗段(髓质及皮质部)的“ K+-Na+-2Cl- ”共同转运载体蛋白,减少NaCl和水的重吸收;

  ②既影响肾的稀释功能,也影响浓缩过程。

  ③由于Na+排出较多,促进K+-Na+交换和H+-Na+交换,故尿中H+及K+排出增多,可引起低血钾。

  ④Cl-的排出大于Na+的排出,易引起低氯性碱中毒。

  ⑤呋塞米还能抑制Ca2+、Mg2+的重吸收,促进Ca2+、Mg2+排出,产生低镁血症。

  【药理作用】

  (1)利尿特点

  迅速:注射5分钟起效

  强大:可达40ml/分钟

  短暂:维持5小时左右

  尿中排出大量:Cl-、Na+、K+、Ca2+ 、Mg2+

  (2)直接扩张血管(与利尿作用无关):降低肾血管阻力,增加肾血流量,肾衰竭是尤其明显。

  【临床应用】

  (1)消除各种严重水肿:

  (2)急性肺水肿和脑水肿:

  (3)急性肾功能衰竭早期:增加肾血流量+冲刷肾小管;

  (4)配合输液加速毒物排泄

  (5)高钙血症、高血压危象的辅助治疗

  【不良反应】

  (1)水电解质紊乱:低血容量、低盐综合症(低血钾、低血镁、低血钠);低氯性碱中毒(排出Cl->Na+ ),低钾诱发肝昏迷或增加强心苷对心脏的毒性。

  (2)耳毒性:耳鸣或暂时性耳聋,与内耳淋巴液电解质成分改变有关,避免合用氨基糖苷类。

  (3)高尿酸血症:细胞外液浓缩增加尿酸重吸收,竞争肾小管共同分泌通道。

  (4)其它:胃肠道反应。

  布美他尼的作用特点

  是目前最强的利尿药,其特点为起效快、作用强、毒性低,用量小。

  临床作为呋噻米的代用品。

  (二)中效能利尿药——噻嗪类

  【作用原理】

  是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药。氢氯噻嗪是本类药物中最为常用的药物,其他还有苄氟噻嗪、氢氟噻嗪和环戊噻嗪等。

  【作用机制】

  作用于远曲小管近端,抑制“Na+-Cl-”共同转运载体,降低肾的稀释功能。

  大量排Na+,导致远端促进K+-Na+交换而促进排K+。

  轻度抑制碳酸酐酶,H+生成减少,当H+-Na+交换受抑制时,促进了K+-Na+交换而致低血钾。

  噻嗪类还可减少尿酸排出,引起高尿酸;促进钙的重吸收,产生高钙血症;促进Mg2+排出引起低镁血症。

  【药理作用】

  (1)利尿作用

  →利尿作用特点:作用温和持久

  →排出Na+、Cl-、K+ 、Mg2+增多

  →排出HCO3-增多

  →减少尿酸排出,促进钙的重吸收

  (2)抗利尿作用

  →减轻尿崩症患者的尿量及口渴症状

  (因排Na+ ,使血浆渗透压降低而减轻渴感,减少摄水量)

  (3)降压作用

  【临床应用】

  (1)各种原因的水肿

  →轻、中度心性水肿的首选;

  →轻型肾性水肿效果较好,但肾功能不全者慎用(肾血流量减少)

  →肝性水肿与螺内酯合用效果较好,但易致高血氨(H+分泌减少),低血钾可加重肝昏迷,慎用!!

  (2)高血压:多与降压药合用

  →单用对轻度高血压有效

  →联合用药可对抗扩血管药引起的水钠潴留

  (3)轻度尿崩症

  【不良反应】

  (1)电解质紊乱

  长期应用可引起低血钾、低血钠、低血氯、高血钙等,其中低血钾较常见,应及时补钾或合用留钾利尿药。

  由于抑制碳酸酐酶,减少H+分泌,使氨排出减少,可引起血氨升高,故肝功能不全、肝硬化患者慎用,以防引起肝昏迷。

  (2)高尿酸血症及高尿素氮血症

  噻嗪类与尿酸竞争同一分泌机制,减少尿酸排出,引起高尿酸血症,痛风患者慎用。

  (3)高钙血症 噻嗪类药增加远曲小管对Ca2+的重吸收,从而可导致高钙血症。

  (4)升高血糖

  抑制胰岛素的分泌以及减少组织利用葡萄糖可导致高血糖,并增加血清胆固醇和低密度脂蛋白,因此糖尿病、高脂血症患者慎用。

  (5)其他 偶致过敏性皮疹、皮炎(包括光敏性皮炎)、粒细胞及血小板减少等,严重的可见溶血性贫血、坏死性胰腺炎等。

  吲达帕胺

  利尿作用较氢氯噻嗪强,但丢K+作用弱,是相对安全、不良反应较少的中效能利尿药。

  【药动学】口服吸收快而完全

  【作用机制】在远小于利尿剂量时就出现明显的降压作用,故不能用利尿作用来解释降压作用。

  【临床应用】主要用于治疗高血压。

  【不良反应】本品降压时对心排血量和心率影响小,不影响血脂和糖的代谢。

  (三)弱效能利尿药——螺内酯(安体舒通)

  【作用原理】在远曲小管和集合管,与醛固酮竞争醛固酮受体,抑制“ K+-Na+”交换;

  【作用特点】起作用慢(1天显效),久(3~4天达高峰,停药后维持5~6天),弱(最弱的利尿药,抑制2%的钠重吸收),保钾排钠,利尿强度与体内醛固酮水平有关。

  【临床应用】

  →主要用于伴有醛固酮升高的顽固性水肿,如:充血性心衰、肝硬化腹水和肾病综合征性水肿

  →与噻嗪类利尿药合用可达到增加尿量和保钾效果

  →对切除肾上腺的动物无利尿作用

  【不良反应】

  久用易致高血钾,肾功能不良时更易发生,严重肾功能不全和高血钾患者禁用。

  女性面部多毛、男性乳房女性化等,与性激素样作用有关。

  氨苯喋啶与阿米洛利

  【作用特点】与安体舒通相比

  →作用部位相同,强度类似

  →原理不同(抑制远曲小管和集合管的Na+通道而减少Na+的重吸收,进而抑制K+-Na+交换, Na+水排出增加而利尿,同时伴有血钾升高)

  【临床应用】

  ◇顽固性水肿

  ◇单用疗效差,常与噻嗪类利尿药合用

  二、脱水药——甘露醇

  脱水药又称渗透性利尿药,是通过提高血浆渗透压,产生组织脱水作用,并产生渗透性利尿作用。

  【药理作用】

  (1)脱水作用:静脉注射后,能迅速提高血浆渗透压,使组织间液向血浆转移而产生组织脱水作用,可降低颅内压和眼内压。

  (2)增加肾血流量:能扩张肾血管,增加肾血流量

  (3)利尿作用:甘露醇通过肾小管时又不被重吸收,使水在近曲小管和髓袢升支的重吸收减少,促进水的排出而利尿。

  【临床应用】

  (1)预防急性肾衰竭:通过脱水、利尿、增加肾血流量作用,可迅速消除水肿和促进毒物排出,防止肾小管萎缩坏死。

  (2)脑水肿及青光眼:通过脱水作用,是治疗脑水肿首选药物,青光眼急性发作及手术前降眼压。

  【不良反应】

  少见,由于可增加循环血量而加重心脏负荷,慢性心功能不全者禁用。活动性颅内出血者禁用。

  山梨醇、高渗葡萄糖(略)

  【例题】可加速毒物排泄的药物是( )

  A.噻嗪类

  B.呋塞米

  C.氨苯蝶啶

  D.乙酰唑胺

  E.甘露醇

  【正确答案】B

  【例题】呋塞米没有下列哪一种不良反应

  A.水和电解质紊乱

  B.耳毒性

  C.胃肠道反应

  D.高尿酸血症

  E.减少K+外排

  【正确答案】E

  【例题】伴有糖尿病的水肿病人,不宜选用哪一种利尿药

  A.呋塞米

  B.氢氯噻嗪

  C.氨苯蝶啶

  D.螺内酯

  E.乙酰唑胺

  【正确答案】B

  【例题】竞争拮抗醛固酮作用而利尿的药物是( )

  A.呋塞米

  B.螺内酯

  C.甘露醇

  D.氢氯噻嗪

  E.普萘洛尔

  【正确答案】B

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