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专业知识讲义十
发布时间:2017-01-12 11:03:47 分类:

  生物药剂学与药动学

  生物药剂学概述

  一、生物药剂学的基本概念

  生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药物效应间关系的学科。

  (一)药物效应

  (二)剂型因素

  (三)生物因素

  生物药剂学的任务是通过对剂型因素、生物学因素对药物效应影响规律的认识,提高药物研究开发的水平、药品质量控制水平及临床药物应用水平,为药物应用的安全性与有效性打下基础。

  二、研究目的与内容

  生物药剂学通过研究不同的药物,或者相同药物的不同剂型在不同个体的体内过程与药物效应间的关系,揭示药物作用规律,并应用于药物研究开发、药品质量控制以及药物临床应用。

  生物药剂学主要的研究工作包括:①候选化合物筛选及评价;②给药途径选择及剂型设计;③制剂处方工艺筛选及优化;④药物质量评价;⑤临床合理用药。

  三、药物的体内过程

  药物从进入机体至离开机体,可分为四个过程:

  

  (一)吸收

  药物从用药部位进入体循环的过程。

  (二)分布

  药物吸收进入体循环后,通过细胞膜屏障向机体可布及的组织、器官或体液转运的过程。

  (三)代谢

  代谢又称为生物转化,药物在吸收过程或进入体循环后,在体内酶系统、体液的pH或肠道菌丛的作用下,发生结构转变的过程。

  (四)排泄

  药物或其代谢产物排出体外的过程。

  药物的吸收、分布和排泄过程以部位的改变为主,统称为转运。代谢与排泄过程反映原形药物从循环中的消失,合称为消除。分布、代谢和排泄过程主要表现出机体对药物的作用,被统称为处置。

  口服药物的吸收

  一、药物的生物膜转运与胃肠道吸收

  (一)生物膜的结构

  生物膜系指细胞膜和各种细胞器的亚细胞膜的总称。生物膜是主要由类脂质、蛋白质和少量多糖等组成的复杂结构,具有半透膜特性。

  

  生物膜的结构

  (二)药物的跨膜转运机制

  

  ※药物在体内的主要转运方式是被动转运中的单纯扩散!

  1.被动转运

  1)概念:指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散,以浓度梯度为动力。

  2)特点:

  ①不消耗能量

  ②不需要载体

  ③不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象

  ④当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止

  

  被动转运过程

  2.促进扩散 促进扩散,又称为易化扩散,是指某些物质在细胞膜载体的帮助下,由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。

  促进扩散的特点包括:①需要载体参与;②结构特异性;③饱和现象;④顺浓度梯度扩散,不消耗能量。

  在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中,氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。

  3.主动转运

  1)定义:主动转运是指药物借助载体或酶促系统,从生物膜低浓度侧向高浓度侧转运的过程。主动转运是人体重要的物质转运方式之一。

  如K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型,都是以主动转运方式通过生物膜。

  2)特点:

  ①逆浓度梯度转运;

  ②需要消耗机体能量,能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供;

  ③需要载体参与,载体物质通常对药物有高度的选择性,因此,结构类似物能产生竞争性抑制作用,它们竞争载体的结合位点,影响药物的转运和吸收;

  ④主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关,当药物浓度较低时,载体的量及活性相对较高,药物转运速度快;当药物浓度较高时,载体趋于饱和,药物转运速度慢,甚至转运饱和;

  ⑤受代谢抑制剂的影响,如2-硝基苯酚、氟化物等物质可抑制细胞代谢而影响主动转运过程;

  ⑥有吸收部位特异性,如维生素B2和胆酸的主动转运仅在小肠的上端进行,而维生素B12在回肠末端吸收。主动转运药物转运的速率过程可以用米氏方程描述。

  4.膜动转运

  膜动转运是指通过细胞膜的主动变形,将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。被摄取的药物为液态称为胞饮作用;被摄取的药物为大分子或颗粒状物则称为吞噬作用。

  脂溶性维生素、甘油三酯和重金属等通过膜动转运透过生物膜。

  

  (三)胃肠道的结构与功能

  胃肠道由胃、小肠、大肠三部分组成,多数药物可在胃肠道溶解和吸收,但是受胃肠道不同的pH、运动、表面环境、酶、体液等因素的影响。

  

  1.胃

  胃有效吸收面积有限,除对一些弱酸性药物有较好吸收外,大多数药物吸收较差。

  2.小肠

  是药物吸收的主要部位。

  结构特点:

  1)吸收面积大、时间长;

  2)通透性大、双重吸收途径(毛细血管、毛细淋巴管)

  毛细血管对大多数药物的吸收起主要作用,但淋巴管是乳糜小滴和大分子药物吸收的主要通道。

  3)吸收形式:药物的吸收以被动扩散为主,同时小肠也是药物主动转运吸收的特异性部位。

  3.大肠

  1)对药物的吸收不起主要作用。

  2)有可能是蛋白质多肽类药物吸收较理想的部位。

  3)直肠下端接近肛门部分,血管相当丰富,是直肠给药(如栓剂)的良好吸收部位。

  4)大肠中药物的吸收也以被动扩散为主,兼有胞饮和吞噬作用。

  二、影响药物经胃肠道吸收的因素

  (一)影响药物胃肠道吸收的生理因素

  1.胃肠液的成分与性质

  2.胃排空

  3.胃肠运动

  4.食物

  5.循环系统

  6.肝首关作用

  7.病理因素的影响

  (二)影响药物胃肠道吸收的药物剂型因素

  1.药物的解离度和脂溶性对吸收的影响

  2.药物的溶出速率对吸收的影响

  3.药物的剂型对吸收的影响

  4.制剂处方对药物吸收的影响

  5.制剂工艺对药物吸收的影响

  (一)影响药物吸收的生理因素

  1.胃肠液的成分与性质

  ①消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性药物的解离状态,分子型药物比离子型药物易于吸收。

  ②主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用吸收,不受消化道pH变化的影响。

  ③胃肠道中酸、碱性环境也可能对某些药物的稳定性产生影响。

  ④胃肠液中含有消化酶和肠道菌丛产生的酶、胆盐及黏蛋白等物质,对药物的吸收可产生不同的影响。

  ⑤胃蛋白酶、胰酶等可以分解多肽及蛋白类药物,使之分解失效。

  ⑥胆汁中含有胆酸盐,能增加某些难溶性药物的溶解度和透膜吸收能力。黏液中的黏蛋白可能与药物产生结合而影响药物的吸收。

  2.胃排空:

  胃排空速率对药物的吸收有一定影响。

  ①胃空速率慢,药物在胃中停留时间延长,有利于弱酸性药物的胃内吸收;但胃空速率加快,到达小肠部位所需的时间缩短,有利于多数药物的吸收,药物的起效时间也加快。

  ②少数在特定部位吸收的药物,胃空速率大,吸收反而较差,如维生素B2。

  ③对于一些易被胃酸或酶降解的药物,胃排空迟缓将增加药物的降解程度。

  ※影响胃空速率的因素包括:

  ①食物的理化性质

  ②胃内容物的黏度和渗透压,胃内容物黏度低,渗透压低时,胃空速率通常较大;

  ③食物的组成,糖类的排空时间较蛋白质为短,蛋白质又较脂肪为短;

  ④药物的影响,服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降;

  ⑤其他因素,右侧卧比左侧卧胃排空快;精神因素等也会对胃排空产生影响。

  3.胃肠运动

  ①胃肠运动可促进固体制剂进一步崩解、分散,有利于难溶性药物的吸收。

  ②药物与吸收部位的接触时间越长,药物的吸收越好。

  ③阿托品、溴丙胺太林等能减慢胃空速率与肠内容物的运行速率,从而增加其他药物的吸收;甲氧氯普胺可促进胃排空且增加肠运行速率,减少药物在消化道内的滞留时间,从而减少某些药物的吸收程度。

  ④肠内运行速度还受生理、病理因素的影响,如运行速度随消化液的分泌、甲状腺分泌减少而降低,随痢疾、低血糖等疾病而增加。此外,妊娠期间运行速度也降低。

  4.食物

  食物不仅能改变胃空速率而影响吸收,而且还会通过其他方式对药物的吸收产生不同程度、不同性质的影响。

  如:

  ①食物的存在可减慢地高辛、奎尼丁、西咪替丁和格列本脲等药物的吸收速率,但对吸收程度无明显影响。

  ②食物可延缓喹诺酮类抗菌药的吸收,对生物利用度无明显影响,但乳制品可使该类药物的吸收减少,所以这类药物不宜与乳制品同服。

  ③食物可延缓胃排空,增加如青霉素、头孢菌素和红霉素等抗菌药物在胃中的停留时间,使药物的分解破坏量增加而减少药物的吸收。

  ④四环素类药物可与食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+和Al3+等阳离子形成难溶性的络合物,从而使药物的消化道吸收减少。

  ⑤脂肪性食物能促进胆汁分泌,其中的胆酸盐可提高难溶性药物的溶解度而使其吸收增加。

  ⑥进食后组织器官的血流量增加,使肝提取率较高的药物生物利用度增加,如普萘洛尔、倍他洛尔等。

  5.循环系统

  血流具有组织灌流和运送物质的双重作用,当药物的透膜速率小于血流灌注速率时,透膜是吸收的限速过程;而当透膜速率大于血流速率时,血流是吸收的限速过程。高脂溶性药物和膜孔转运药物的吸收通常属于血流限速过程。

  脂肪能加速淋巴液流动,使药物淋巴系统的转运量增加。

  6.肝首关作用

  透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后,在肝药酶作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首关(过)代谢”或“肝首关(过)效应”。肝首关效应愈大,药物被代谢越多,其血药浓度也愈小,药效会受到明显的影响。

  

  7.病理因素的影响

  ①胃酸分泌长期减少的贫血患者,用铁剂及西咪替丁治疗时,吸收缓慢。

  ②乳糖或盐性诱发的腹泻者,能使缓释剂型中的异烟肼、磺胺异噁唑及阿司匹林的吸收降低。

  ③甲状腺功能维系着肠的转运速率,儿童甲状腺功能不足时,可增加维生素B2的吸收,而甲状腺功能亢进的儿童则吸收减少。

  ④幽门狭窄可能延缓固体制剂中药物的吸收,尤其是肠溶衣片,因为胃排空时间可因此而延长,如幽门狭窄可引起对乙酰氨基酚吸收的降低。

  (二)影响药物吸收的理化及剂型因素

  1.药物的解离度和脂溶性对吸收的影响

  药物未解离型(分子型)和解离型两种形式存在,二者所占比例由药物的解离常数Pka和吸收部位pH所决定。

  小分子的、脂溶性大、极性小、未解离的分子型药物容易透过生物膜。

  ※总结:体液PH值对药物解离度的影响规律:

  ◇酸性药物在酸性环境中解离少,容易跨膜转运。达到扩散平衡时,主要分布在碱侧。

  ◇碱性药物在碱性环境中解离少,容易跨膜转运。达到扩散平衡时,主要分布在酸侧。

  同性相斥、异性相吸

  或“酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄”

  2.药物的溶出速率对吸收的影响

  (1)溶出速率的定义:是指在一定溶出条件下,单位时间药物溶解的量。固体药物制剂中药物的溶出是药物进入机体的先决条件,常常也是难溶性药物吸收的限速因素。药物的溶出速率影响药物的起效时间,药效强度和作用持续时间。

  (2)影响药物溶出速率的因素:

  ①溶出的有效表面积:药物粒子大小、润湿、溶出介质体积、溶出介质黏度、扩散层厚度;

  ②药物的溶解度:多晶型、表面活性剂

  3.药物的剂型对吸收的影响

  口服剂型生物利用度高低的顺序通常为:溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊>片剂>包衣片。

  (1)溶液剂:影响溶液中药物吸收的因素有溶液的黏度、渗透压、增溶剂、络合物的形成及药物的稳定性等。

  (2)混悬剂:影响混悬剂中药物吸收的因素有药物的溶解度、溶出速度、粒子的大小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、黏度以及各组分间的相互作用等。

  (3)散剂:影响散剂中药物吸收的因素有药物的溶出速度、粒子大小、稀释剂、药物和其他成分间发生的相互作用等。

  (4)胶囊剂:影响胶囊剂中药物吸收的因素有药物溶出速度、粒子大小、晶型、湿润性、分散状态、附加剂的选择、胶囊壳质量、药物与附加剂间的相互作用等。

  (5)片剂:影响片剂中药物吸收的因素有药物的颗粒大小、晶型、pKa、脂溶性,片剂的崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等。

  4.制剂处方对药物吸收的影响

  (1)影响药物吸收的辅料有:黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、增黏剂、表面活性剂等。

  (2)药物间及药物与辅料间的相互作用:胃酸调节、络合作用、吸附作用、固体分散作用、包合作用。

  5.制剂工艺对药物吸收的影响

  影响药物吸收的制剂工艺过程有:混合、制粒、压片、包衣。

  非口服给药的药物吸收

  一、注射给药

  (一)注射给药的途径

  静脉注射(iv)、动脉注射(ia)、皮内注射(ic或id)、皮下注射(sc)、肌内注射(im)、关节腔内注射和脊髓腔注射。除了血管内给药没有吸收过程外,其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。

  1.静脉注射 静脉注射是将药物直接注入静脉血管进入血液循环,不存在吸收过程,注射结束时的血药浓度最高,作用迅速。

  静脉注射分静脉推注和静脉滴注,前者用量小,一般为5-50ml,后者用量可大至数千毫升,注射溶媒常为水或乙醇。

  2.肌内注射

  肌内注射存在吸收过程,药物先经结缔组织扩散,再经毛细血管和淋巴进入血液循环。

  药物以扩散和滤过两种方式转运,通过生物膜速度快。脂溶性药物扩散后通过毛细血管内皮吸收,水溶性药物主要通过毛细血管壁上的细孔进入血管。

  一般吸收程度与静注相当,但少数药物吸收不比口服好。如难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等,注射后在局部组织形成贮库,缓慢释放。

  肌内注射容量一般为2-5ml。

  3.皮下注射与皮内注射

  皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少,血流速度低,药物吸收较肌内注射慢,甚至比口服慢。

  需延长药物作用时间时可采用皮下注射。皮内注射吸收差,只适用于诊断与过敏试验。

  4.其他部位注射

  (1)动脉注射:是将药物直接注入动脉血管,不存在吸收过程和肝首过效应。

  (2)鞘内注射:是将药物直接注射到脊椎腔内,可以避免血-脑屏障和血-脑脊液屏障,提高脑内的药物浓度,有利于脑部疾病的治疗。

  (3)腹腔内注射:药物通过门静脉吸收进入肝脏,因此存在首过效应。由于腹腔注射存在一定的危险性,故仅用于动物试验。

  (二)影响注射药物吸收的因素

  1.生理因素的影响 机体的生理因素主要影响药物的被动扩散和注射部位的血流。

  注射部位血流状态影响药物的吸收速度,如血流量是三角肌>大腿外侧肌>臀大肌。

  局部热敷、运动等可使血流加快,能促进药物的吸收。

  2.药物理化性质的影响

  分子量小的药物主要通过毛细血管吸收,分子量大的主要通过淋巴吸收,淋巴流速缓慢,吸收速度也比血液系统慢。

  3.剂型因素

  药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素,各种注射剂中药物的释放速率排序为:水溶液>水混悬液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液。

  二、口腔黏膜给药

  (一)口腔黏膜的生理与结构

  口腔内不同部位的黏膜结构、厚度和血液供应均不同。

  药物渗透性能顺序为舌下黏膜>颊黏膜>牙龈、硬腭黏膜。

  (二)口腔给药的特点

  口腔吸收的药物经颈内静脉到达心脏,再入体循环,避免了肝脏的首过作用,也不受胃肠道pH和酶系统的破坏。

  口腔给药有利于首过作用大或胃肠中不稳定的药物,如甲睾酮、异丙肾上腺素等。此外,硝酸甘油、卡托普利、硝苯地平等在舌下有良好的吸收。

  (三)药物口腔黏膜的吸收途径

  口腔黏膜作为全身用药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。

  舌下黏膜渗透能力强,药物吸收迅速,给药方便,但易受唾液冲洗作用影响、保留时间短是舌下给药的主要缺点。因而舌下片剂要求药物溶出速度快、剂量小、作用强。

  颊黏膜药物渗透能力比舌下黏膜差,一般药物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。但颊黏膜表面积较大,且受口腔中唾液冲洗作用影响小,能够在黏膜上保持相当长时间,有利于多肽、蛋白质类药物吸收,有利于控释制剂释放。

  (四)影响口腔黏膜吸收的因素

  药物在口腔的吸收一般为被动扩散,并遵循pH分配假说,即脂溶性药物,或者在口腔pH条件下不解离的药物更易吸收。

  此外,不同部位黏膜的屏障层的厚度不一致,影响吸收,颊黏膜处最厚。

  三、皮肤给药

  1.定义 经皮吸收,是指药物从特殊设计的装置中释放,通过完整的皮肤吸收,进入全身血液系统的一种给药剂型,通常称为经皮给药系统或经皮治疗系统。

  2.主要特点

  ①避免药物在胃肠道的灭活及肝的首过效应;

  ②使血药浓度平稳并能较长时间保持在有效浓度范围之内;

  ③减少药物对胃肠道的刺激性;

  ④提高安全性,患者可随时停止用药。

  3.皮肤的结构与生理

  皮肤的角质层对于皮肤的吸收极为重要,是药物吸收的主要屏障。

  真皮及皮下组织对药物穿透的阻力很小,且微血管发达,药物由此吸收进入体循环。

  4.皮肤的吸收途径

  ①经完整皮肤吸收,即通过角质层等表皮结构进入真皮组织,完整的表皮具有类脂膜特性,主要允许脂溶性和非解离型药物透过;

  ②经细胞间隙途径;

  ③经附属器途径吸收,即通过汗腺、毛孔和皮脂腺进入真皮和皮下。

  5.影响皮肤吸收的因素

  ①药物性质:同时具有脂溶性和水溶性的药物穿透性更佳。

  另外,药物分子量、药物的分散状态、药物在吸收部位的浓度对吸收也有很大影响。

  ②基质性质:

  一般情况下:

  药物的释放速度:乳剂型基质>水溶性基质>油脂性基质>烃类基质

  基质还可影响皮肤的水合作用而药物的透过。

  水合作用:油脂性基质> W/0乳剂型基质> O/W型基质>水溶性基质。

  基质的pH通过影响药物解离状态而影响药物的吸收。

  ③透皮吸收促进剂:适宜的透皮吸收促进剂可有效地增加药物的透皮吸收。常用的有:乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、尿素及衍生物、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、月桂氮(艹卓)酮、油酸、挥发油、表面活性剂等。

  ④皮肤状况:皮肤受损或患病时通透性比正常的完整皮肤高出很多(这是主要的影响因素);种属、年龄、部位、皮肤含水量也对皮肤渗透性有影响。

  6.提高药物经皮吸收的方法

  ①加入透皮吸收促进剂;

  ②离子导入技术;

  ③超声导入法。

  7.经皮吸收的研究方法(略)

  四、鼻腔黏膜给药

  (一)鼻腔的结构与生理

  鼻腔的主要吸收部位为鼻中隔和鼻甲黏膜。

  鼻粘膜表面粘液和纤毛的作用→只有以气流状态或溶液状态存在的药物,才能迅速通过黏膜分泌物表面被鼻腔吸收进入体循环。

  (二)鼻腔给药的特点

  鼻黏膜给药被认为是较理想的取代注射给药的全身给药途径。其优点有:

  ①为蛋白多肽类药物提供一条非注射的给药途径;

  ②避免肝脏首关效应;

  ③增加药物的脑内递送;

  ④避免胃肠道的吸收;

  ⑤鼻腔免疫(略)

  (三)影响鼻黏膜吸收的因素

  *脂溶性药物易于吸收,水溶性药物吸收差些;

  *分子量越大吸收越差,大于1000时吸收较少;

  *鼻黏膜带负电荷,故带正电荷的药物易于透过;

  *非解离型药物吸收好。

  五、肺部给药

  肺部给药的特点:

  1.肺部给药主要是通过口腔吸入,经过咽喉进入呼吸道,到达吸收或作用部位。肺部给药能产生局部或全身的治疗作用。

  2.与其他给药途径相比,肺部给药的吸收表面积大,肺泡上皮细胞膜薄,通透性高;吸收部位的血流丰富,酶的活性相对较低,能够避免肝脏的首关效应,生物利用度较高。

  3.呼吸道上皮细胞为类脂膜,药物从呼吸道吸收主要为被动扩散过程。脂溶性药物易吸收,水溶性药物吸收较慢;分子量小于1000的药物吸收快,大分子药物吸收相对较慢。但相对于其他部位来说,肺泡壁很薄,肺泡孔直径较大,水溶性大分子药物也可能较好吸收。

  4.气雾剂或吸入剂给药时,药物粒子大小影响药物到达的部位,大于10μm的粒子沉积于气管中,2~10μm的粒子到达支气管与细支气管,2~3μm的粒子可到达肺部,太小的粒子可随呼吸排出,不能停留在肺部。

  六、直肠给药

  (一)直肠给药的特点

  直肠给药主要具有以下优点:

  ①口服给药困难或不能口服给药时,如昏迷患者、婴幼儿或哮喘患者可采用直肠给药;

  ②对胃肠道有刺激性的药物或者在胃中不稳定的药物如红霉素,通过直肠给药能够避免上述缺点;

  ③有明显肝脏首关效应的药物通过直肠给药,有可能避免首关效应,提高生物利用度;

  ④连续肌内注射给药不能耐受者,尤其适用于哮喘、糖尿病、贫血等慢性病的长期治疗;

  ⑤直肠吸收比口服吸收慢,可以延长药物作用时间。

  (二)直肠给药的吸收途径

  直肠的药物吸收主要有两条途径:

  ①通过直肠中、下静脉和肛管静脉吸收,汇集于下腔静脉,直接进入体循环;

  ②通过直肠上静脉吸收,经门静脉进入肝脏,然后进入体循环。

  给药部位距肛门口2cm左右时,药物主要通过前一途径吸收,可以避免肝脏首关效应;而距肛门口6cm处给药时,大部分通过直肠上静脉吸收,具有明显的首关效应。

  

  七、阴道给药

  (一)阴道给药特点

  阴道有丰富的毛细血管和淋巴管,对于特定的疾病和药物是有效的药物吸收部位。主要特点如下:

  ①阴道中酶的降解很少,药物吸收直接进入体循环,避免首过效应,提高生物利用度;

  ②阴道环等用于计划生育的给药系统安全、长效、使用方便。

  (二)阴道给药的吸收途径

  药物通过阴道黏膜以被动扩散透过细胞膜的脂质通道为主,同时阴道吸收也可通过含水的微孔通道进行。

  激素类药物能有效地通过阴道黏膜吸收,经阴道给药能够避免口服给药造成的肝脏首过作用和胃肠道副作用。如黄体酮和雌二醇由于肝脏的首过作用口服生物利用度很低,前列腺素口服胃肠道刺激性较强,经阴道给药比较有利。

  八、眼部给药

  (一)眼吸收途径

  眼吸收途径有两条。

  一条是渗入角膜,经前房到达虹膜和睫状肌,角膜吸收主要用于眼局部疾病的治疗;

  另一条是从结膜吸收,经巩膜转运至眼球后部,结膜吸收可以治疗全身性疾病。

  (二)影响药物眼部吸收的因素

  1.生理因素 角膜受损时透过性显著增加。

  2.药物的理化性质

  角膜组织为脂质-水性-脂质结构,因此具有一定亲油亲水平衡的药物,或离子型与分子型之间能很快平衡的药物,较易透过角膜。分子量大小也有影响,小分子吸收更快。

  3.剂型因素 药物与角膜的接触程度和时间对吸收影响很大。

  滴眼水溶液——有利于药物渗入角膜;黏度大的制剂,如眼膏,药物与角膜的接触时间较长,吸收增加。

  眼用膜剂——用药后被泪液逐渐溶解,形成黏稠的胶状液,不易从鼻泪管流失,又可黏附在角膜上,延长接触时间,起到较长药效。

  混悬性滴眼液——药物微粒可存在于结膜囊内,不断供给药物透入角膜。

  4.渗透促进剂 加入渗透促进剂可增加药物在眼部的吸收。

  药物的分布

  一、概述

  (一)分布

  1.定义 药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后,由循环系统运送至体内各组织器官的过程。

  2.研究药物分布的意义

  ①使药物能选择性地分布到欲发挥作用的靶器官、靶组织或更理想的靶点,在必要的时间内维持一定的药物浓度,充分发挥作用后迅速排出体外,保证高度的有效性;

  ②尽可能少地向其他非靶组织分布,使毒副作用降至最低程度,保证高度的安全性。

  (二)药物的化学结构与体内分布

  药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。如硫喷妥钠对脂肪组织亲和力较大,易于透过血-脑脊液屏障,故作用迅速,但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低,故作用短暂。

  存在异构体的药物,其体内分布常因异构体的构型不同产生显著差异。

  如:消旋布洛芬

  (三)药物的体内分布与药效

  药物从血液向组织器官分布的速度取决于组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。

  药物分布到达作用部位的速度越快,起效就越迅速;药物和作用部位的亲和力越强,药效就越强且越持久;药物在靶部位停留时间越长,药效就越持久。

  (四)药物的体内分布与蓄积

  1.蓄积的定义 长期连续用药时,机体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势,这种现象称为蓄积。

  2.产生蓄积的原因 产生蓄积的原因主要是药物对该组织有特殊的亲和性,此时常可看到药物从组织返回血液循环的速度比其进入组织的速度慢,该组织就可能成为药物的贮库,也可能导致蓄积中毒。

  3.蓄积的临床意义

  临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用,使药物在体内逐渐达到有效浓度,再长期维持用药。但药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不是所期望的。

  当反复用药时,由于体内解毒或排泄功能的改变,使药物在体内蓄积过多而产生蓄积中毒。对于肝功能不全的患者,可能会造成严重后果。

  (五)血浆蛋白结合率

  定义:药物与血浆蛋白结合的程度,即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。

  药物进入循环后,有两种形式:游离型和结合型。结合型药物分子量增大,不能跨膜转运、代谢和排泄,并暂时失去药理活性。

  

  ◇血浆蛋白有:清蛋白(白蛋白)、β-球蛋白、酸性白蛋白等;

  ◇一般规律:酸性药物多与白蛋白结合;碱性药物多与α1-糖蛋白结合;

  ◇特点:可逆性;饱和性;竞争性

  (六)表观分布容积(Vd)

  1.定义:

  

  表观分布容积(V)是用来描述药物在体内分布状况的重要参数,它是指假设在药物充分分布的前提下,体内全部药物按血中同样浓度分布时所需的体液总容积。

  Vd的意义:①进行血药浓度与药量的换算;

  ②可推测药物在体内的分布情况,如药物和蛋白结合的程度、药物在组织中分布的程度

  2.药物的人体分布

  人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。普通成人,总体液约占体重的58%,其中血浆只占体重的4%左右,细胞间液约占体重的13%,细胞内液约占体重的41%。因此,体重60kg的成人约有总体液36L,其中血浆约2.5L,细胞间液约8L,细胞内液约25L。血液以外的水分多达33L。

  药物在体内的实际分布容积与体重有关,不能超过总体液。

  大多数药物由于本身理化性质及其与机体组织的亲和力差别,在体内的分布大致分三种情况:

  (1)组织中的药物浓度=血液中的药物浓度的药物:

  即具有在各组织内均匀分布特征的药物,安替比林是这一类药物的代表,也就是说该类药物的分布容积近似于总体液量。

  (2)组织中的药物浓度<血液中的药物浓度:

  则V将比该药实际分布容积小。水溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物,例如水杨酸、青霉素、磺胺等有机酸类药物,主要存在于血液中,不易进入细胞内或脂肪组织,故它们的V值通常较小,为0.15~0.30L/kg。

  (3)组织中的药物浓度>血液中的药物浓度:

  则V将比该药实际分布容积大。脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取,血浆浓度较低,V值常超过体液总量,如地高辛的表观分布容积为600L。

  表观分布容积大,组织中浓度>血药浓度,药物排出慢;

  表观分布容积小,组织中浓度<血药浓度,药物排出快;

  二、影响药物体内分布的因素

  (一)血液循环与血管通透性对体内分部的影响

  药物向体内各组织分布是通过血液循环进行的。除了中枢神经系统外,药物穿过毛细血管壁的速度快慢,主要取决于血液循环的速度,其次为毛细血管的通透性。

  不同脏器毛细血管的通透性通透性差别很大,如:肝、脑、肾和肠。

  分子量在200-800的小分子药物很容易透过毛细血管壁,但当分子半径增大至3nm时,其透过速度变得极慢。

  (二)药物与血浆蛋白结合对体内分布的影响

  积极作用:使药物不致因很快消除而作用短暂。毒性作用较大的药物与血浆蛋白结合可起到减毒和保护机体的作用。

  消极作用:若药物与血浆蛋白结合率高,游离药物少,药效将受到显著影响。如:临床要求迅速起效的磺胺类和抗生素,形成蛋白结合物往往会降低抗菌效力。

  (三)药物的理化性质对体内分布的影响

  除了药物的脂溶性、分子量、解离度、异构体以及与蛋白质结合能力等理化性质外,采用现代制剂技术制备的络合物、乳剂、胶团以及脂质体、微球等微粒和毫微粒等也会明显地影响药物的分布。

  (四)药物与组织亲和力对体内分布的影响

  (五)药物相互作用对体内分布的影响

  “竞争排挤,浓度增加!”

  如一个药物结合率从99%降到95%,其游离型分子浓度从1%增加到4%(即4倍),有些会导致致命的并发症。

  三、药物的脑内分布

  在血液与脑组织之间存在屏障作用,称为血-脑脊液屏障,其功能在于保护中枢神经系统,使其具有更加稳定的化学环境。当血-脑脊液屏障受到破坏时,其通透性大为增加。

  药物向脑内转运以被动扩散为主,即膜扩散速度为限速因素。

  1.在血浆pH7.4时,弱碱性药物容易扩散,易于穿过血脑屏障;

  2.低血浆蛋白结合率的药物,游离型药物浓度高,易于穿过血脑屏障;

  3.脂溶性药物容易穿过血脑屏障。药物的亲脂性是药物是否能透过血-脑脊液屏障的决定因素。

  四、血细胞内分布

  血浆中的药物浓度反映了药物在体内(靶器官)的状况,因此血浆浓度可作为作用部位药物浓度的可靠指标。但临床上也有少数药物由于在血细胞中分布较多,需要检测全血中的药物浓度如环孢素A、雷帕霉素等。

  

  五、药物的胎儿内分布

  在母体循环系统与胎儿循环系统之间,存在着胎盘屏障。胎盘转运机制包括被动转运和主动转运。

  因为胎儿的脑组织和其他组织相比尚未成熟,血-脑脊液屏障也尚未成熟,因此许多药物易于进入胎儿脑内。

  大部分药物以被动转运通过胎盘。非解离型药物脂溶性越大,越易通过。分子量600以下的药物,容易透过胎盘,分子量1000以上的水溶性药物难以通过,如季铵盐类转运极少。

  六、药物的脂肪组织分布

  脂肪组织为血液循环最慢的组织之一,故药物向脂肪组织的转运较缓慢。

  脂肪组织起着药物的体内贮库作用,会影响药效的显现和作用的持续时间。

  药物代谢

  药物被机体吸收后,在体内各种酶、肠道菌丛以及体液环境作用下,可发生一系列化学反应,导致药物化学结构上的转变,这就是药物的代谢过程,又称生物转化。

  一、药酶和药物代谢部位

  (一)药酶与药物代谢酶系:特异性代谢酶、非特异性药酶

  (二)药物代谢的部位:主要是肝,还有肾、胃肠道、皮肤和肺

  (三)首关效应

  二、药物代谢反应的类型

  (一)第一相反应

  (二)第二相反应

  三、影响药物代谢的因素

  (一)给药途径

  口服药物的“首关效应”明显,因此“首关效应”是导致药物体内代谢差异的主要原因。

  (二)给药剂量和剂型

  1.剂量对代谢的影响 通常药物代谢速度随着给药剂量的增加而代谢加快。当体内药物量增加到机体的最大代谢能力时,代谢反应会出现饱和现象,代谢速度不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高,引起中毒反应。有些药物在治疗剂量范围内,就会产生代谢饱和现象。

  2.剂型对代谢的影响 剂型对代谢的影响主要针对一些会在胃肠道代谢的药物。

  (三)酶抑或酶促作用

  1.酶抑制作用 药物代谢被减慢的现象,称为酶抑制作用,能使代谢减慢的物质叫做酶抑制剂,分为可逆抑制与不可逆抑制。

  2.酶诱导作用 药物代谢被促进的现象,称为酶诱导作用,能使代谢加快的物质叫做酶诱导剂。根据药物所诱导的酶的差异,可将酶诱导剂分为两类:苯巴比妥型和甲基胆蒽型。

  (四)患者因素

  包括性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等,均可影响药物的代谢。

  药物的排泄

  一、概述

  (一)药物体内排泄的含义、过程、研究内容

  体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程,称为药物的排泄。

  药物的作用一方面取决于给药剂量和吸收效率,另一方面也取决于药物的体内消除速度。药物向体液中运行,再从体液中消失的过程,可简单表示如下:

  

  式中,k1为表观一级吸收速度常数,k2为表观一级消除速度常数。

  (二)药物排泄与药效的关系

  当药物的排泄速度增大时,血中药物量减少,药效降低以致不能产生药效;

  排泄速度降低时,血中药物量增大,此时如不调整剂量,往往会产生副作用,甚至出现中毒现象。

  例如由于肾功能衰竭造成药物肾排泄减慢时,链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类抗生素在体内滞留时间延长,对肾病患者应用这些抗生素时,常比正常人容易引起毒副作用。

  二、药物的肾排泄

  肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要的器官。

  肾排泄率=肾小球滤过率+肾小管分泌率-肾小管重吸收率。

  

  肾排泄过程及影响因素

  (1)肾小球滤过

  →受肾功能的影响,肾功能下降使药物排泄减慢,

  易引起蓄积中毒;

  (2)肾小管分泌(主动转运)

  →竞争分泌通道,举例:丙磺舒与青霉素

  (3)肾小管重吸收(被动转运)

  →受尿液pH与药物解离度的影响;

  “酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄”

  影响药物肾排泄的因素

  (1)药物的血浆蛋白结合:结合率高,则肾排泄速率下降。

  (2)尿液的pH和尿量:“酸碱碱酸促排泄”;尿量的多少影响药物浓度,也会影响排泄速率。

  (3)合并用药:如丙磺舒可与青霉素类药物竞争近曲小管内的转运系统,使后者的血药浓度升高。

  (4)药物代谢:药物代谢后,多数水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于肾脏排泄;但甲基化反应可使代谢物极性下降,不利于药物排泄。

  (5)肾脏疾病:一般使药物排泄量减少,在体内滞留时间长,使药物及毒性增强。

  三、药物的胆汁排泄

  除肾排泄外,胆汁排泄也是药物排泄的重要途径。

  药物的总清除率=肾清除率+非肾清除率

  非肾清除率主要是指肝清除率,其表示肝中经过代谢的代谢产物和部分未代谢物向胆汁排泄的清除率之和。

  (一)药物分泌到胆汁中的机制

  机制:主动转运

  主动分泌的特点有:

  ①存在饱和现象;

  ②能逆浓度梯度转运;

  ③有共同排泌机制的药物存在竞争效应;

  ④受相应抑制剂的抑制。

  被动转运在药物胆汁排泄中所占比例很小。

  (二)肠肝循环

  肠肝循环的意义视药物的胆汁排泄量而定,如果药物的胆汁排泄量较多,肠肝循环能使药物在体内存留较长时间。

  如强心苷类如地高辛和洋地黄毒苷、氯霉素、吗啡、苯妥英钠、卡马西平、己烯雌酚、螺内酯、美沙酮和吲哚美辛等药物。

  

  四、药物的其他排泄途径

  其他途径排泄有消化道排泄、肺排泄、乳汁排泄、汗排泄和唾液排泄。

  药动学概述

  一、药动学定义

  是应用动力学的原理,采用数学处理的方法定量地研究药物在体内的吸收、分布、代谢(生物转化)和排泄诸过程动态变化规律的一门科学。

  二、血药浓度与药物效应

  (一)治疗浓度范围

  治疗浓度范围,即治疗窗,是指给药后产生药效的最低有效浓度和产生毒性的最低中毒浓度之间的浓度范围。治疗窗窄的药物,其治疗浓度相对较难控制,易发生治疗失败或不良反应,常需进行治疗药物浓度监测。

  

  (二)血药浓度与药物效应的关系

  (略)

  三、药动学的基本概念和主要参数

  (一)血药浓度-时间曲线

  

  (二)血药浓度-时间曲线下面积(AUC)

  

  (三)峰浓度和达峰时间

  

  (四)线性与非线性药动学

  ——一级消除动力学与零级消除动力学

  线性动力学特点——

  药物的动力学参数不会显著改变。

  如消除半衰期不会因剂量的变化而改变,药时曲线下面积与给药剂量成正比,主要药动学参数:F、ka、V、CLr(肾清除率)、CLh(肝清除率)不会随剂量度化而改变。

  非线性动力学特点——

  动力学参数可能随剂量的不同而变化。

  ①给药剂量与血药浓度不成正比关系;②给药剂量与AUC不成正比关系;③药物消除半衰期随给药剂量增加而变化;④容量限制过程的饱和,会受其他需要相同酶或载体系统药物的竞争性影响;⑤药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。

  (五)速率过程

  各种途径给药后,生物体内的药量或药物浓度随时间变化而变化的规律。

  一级速率——多数药物在常规给药剂量时的体内过程通常符合一级速率过程。

  零级速率——见于恒速静脉滴注、理想的控释制剂

  (六)速率常数

  肾排泄、胆汁排泄、肺消除和生物转化的速度常数分别用ke,kbi,klu和kb表示。体内总的消除速度常数k是各种途径消除速度常数之和。

  k=ke+kbi+klu+kb

  消除速度常数的单位是时间的倒数,如h-1,min-1等。消除速度常数与患者的肝肾功能等病理因素相关。

  (七)半衰期

  药物的消除半衰期是指体内药量或者血药浓度减少一半所需要的时间,是衡量药物从体内消除快慢的一项指标。

  t1/2=O.693/k

  半衰期与人体的生理和病理状况有关。

  (八)表观分布容积

  表观分布容积是药物的一个特征参数,能够反映药物在组织器官中分布的大致情况,表观分布容积大,表明药物的体内分布广泛。

  V= X0/ C0

  表观分布容积还与人的体形和病理状态有关。

  (九)清除率

  清除率Cl是指单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。

  Cl=k·V

  清除率的单位为L/h或L/(h·kg)。

  (十)隔室模型

  隔室模型仅仅是为了数学处理方便,人为假设出来的一种数学模型

  

  (十一)统计矩

  药物在体内的平均滞留时间(MRT),表示消除给药剂量的63.2%所需要的时间,与消除半衰期的意义类似。

  药物应用的药动学基础

  一、一室模型血管内给药的药动学

  (一)一室模型静脉注射单次给药的药动学

  一室模型药物静脉注射后很快在体内达到分布平衡,药物的体内过程基本上只有消除过程。

  

  一室模型一次静脉内给药的药动学

  

  血药浓度与时间的关系为:C=C0·e-kt  对数方程为:lnC=lnC0-kt

  一室模型药物静脉注射后血药浓度与时间关系的对数方程为线性方程,因此——

  →由血药浓度数据的回归直线的斜率可以求得消除速度常数k。斜率=-k/2.303

  →可以根据式t1/2=0.693/k计算消除半衰期t1/2;

  →根据式V= X0/ C0计算表观分布容积V;

  →根据式Cl=k·V计算总清除率Cl;

  →药时曲线下面积可按下式计算。

  

  (二)一室模型静脉滴注单次给药的药动学

  静脉滴注是指以缓慢、近乎恒定的速度向静脉血管内给药的一种方式。一室模型药物静脉滴注后血药浓度与时间的关系式为:

  

  式中C为t时刻的血药浓度,k0为滴注速度。由公式可见,滴注初始C值迅速增大,随后增大速度逐渐减小,最后趋于一个恒定的浓度值,称为稳态血药浓度,或坪浓度,用Css表示。

  稳态血药浓度,或坪浓度,用Css表示

  

  静脉滴注时,达到Css以前的血药浓度C始终小于Css ,任何时间的C值都可用Css的某一分数来表示,称为达稳态分数或达坪分数,用fss表示。临床需关心静脉滴注持续多少时间才能趋近稳态浓度,该时间的计算公式为:

  T=-1.44·t1/2·ln(1-fss)

  由公式可看出,达到稳态Css所需要的时间与药物的t1/2成正比,t1/2越短,达到稳态的时间越快;而与滴注速度k0的快慢完全无关。

  临床常常希望了解静脉滴注停止以后的某个时刻体内的血药浓度情况,此时将静脉注射与静脉滴注的公式整合在一起,可以得到静脉滴注T时间后t时刻的血药浓度C与时间的关系式。

  

  二、一室模型血管外给药的药动学

  与血管内给药的药动学模型不同的是,血药浓度的变化还受到药物从给药部位进入体循环的速率的影响,通常以吸收速度常数Ka来描述这个速率过程。

  

  ka——吸收速率常数

  k——消除速率常数

  tmax、Cmax 、AUC可通过实验数据推算,这三个重要参数共同决定了药物吸收入体内的程度和速度。

  一室模型血管外给药的血药浓度-时间关系式为:

  

  三、二室模型血管内给药的药动学

  

  k12 k21 k10为模型参数           α为分布速度常数或快处置速度常数

  β为消除速度常数或慢处置速度常数

  α和β与模型参数之间的关系为:

  α+β=k12+k21+k10

  α×β=k12×k10

  单次静脉注射二室模型药物的血药浓度与时间的关系通常为:

  C=A ·e-α·t +B·e-β·t

  四、二室模型血管外给药的药动学

  单次血管外给药二室模型药物的血药浓度与时间的关系通常为:

  

  F t=-1.44·t1/2·ln(1-fss)

  G lnC=lnC0-kt

  · 单室模型静脉滴注给药血药浓度时间关系式:A

  · 双室模型静脉滴注给药血药浓度时间关系式:C

  · 双室模型血管外给药血药浓度时间关系式:D

  · 单室模型血管外给药血药浓度时间关系式:B

  · 静脉滴注T时间后t时刻的血药浓度C与时间的关系式:E

  · 单室模型静脉滴注持续多少时间才能趋近稳态浓度:F

  · 单室模型静脉注射血药浓度与时间的关系:G

  五、多剂量给药的药动学

  血药浓度达到稳态其主要有三个特征性参数,即稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度和稳态血药浓度的波动范围(简称坪幅)。

  

  对于一室模型的多次静脉注射给药,给药间隔时间为τ,与分别为每次静脉注射后与下次静脉注射前的血药浓度。

  

每次静脉注射后:

  

下次静脉注射前:

  平均稳态血药浓度——血药浓度达到稳态后,在一个给药间隔时间τ内,药时曲线下面积除以τ得的商

  

既不是

的算术平均值,也不是其几何平均值,仅代表

之间的某一血药浓度值。

  

  

  药物治疗时,总是希望将平均稳态血药浓度调整到安全有效的治疗浓度范围内。因此,可根据

的计算公式,选定τ调整X0,或选定X0调整τ,由此进行给药方案设计。

  由

设计给药方案的局限性是不能说明血药水平波动的情况。

  给某患者静脉注射某药,已知剂量X0为500mg,V为10L,k=0.1,τ=10h,该患者给药达稳态后的平均稳态血药浓度是( )

  A.0.05mg/L

  B.0.5mg/L

  C.5mg/L

  D.50mg/L

  E.500mg/L

  【正确答案】D

  

  通过公式推算,给药7个半衰期后,体内的药物浓度约达到稳态的99%。

  蓄积因子(R)——是指稳态时的血药浓度与单剂量给药时相应血药浓度的比值。多次静脉注射给药R的计算公式为

  R=1/(1-e-kτ)

  波动度(DF) 系指

之差与

的比值。多次静脉注射给药的DF计算公式为

  DF=kτ

  可见药物消除越快,给药频率越慢,波动度越大;对于多次血管外给药,情况与静脉注射类似。

  六、非线性药动学

  非线性药动学主要由酶或载体饱和所致,故可采用表示酶动力学过程的米氏方程拟合动力学过程。

  

  Vm为药物体内消除的理论最大速率

  Km为米氏常数,是指药物体内的消除速率为Vm一半时的血药浓度,它反映酶或载体系统的催化或转运能力。

  七、给药方案的药动学基础

  (一)给药方案

  给药方案是指在药物治疗方案中,患者用药的计划表,它包括给药途径、给药剂量、给药速度、给药间隔和给药方法等的选择与确定。

  最佳给药方案是众多给药方案中安全性、有效性和经济性最佳的方案。

  在设计给药方案时,需考虑多方面的影响因素。

  1.要考虑的是药物对机体的作用,即药效学因素,如构-效关系、量-效关系、治疗窗、不良反应、药效学层面的药物相互作用等都属于此范畴;

  2.需考虑人体对所用药物制剂的作用,即药动学因素,包括药物吸收、分布、代谢、排泄过程的特点;

  3.需考虑患者自身生理因素及病理状态

  4.还要考虑药物制剂因素

  5.也应考虑患者的心理因素,如患者对医生的信赖程度、用药的依从性等。

  从药动学角度而言,设计临床给药方案的基本要求是将血药浓度控制在治疗窗内,但要考虑个体差异。

  对于治疗窗窄的、在治疗剂量即表现出非线性药动学特征的药物,生理活性很强的药物,易引起严重不良后果。应进行血药浓度监测,实现临床给药方案个体化。

  给药方案设计的基本步骤为:

  (1)选择最佳给药途径和药物制剂。

  (2)确定期望的血药浓度。

  (3)确定必要的药动学参数。

  (4)计算、确定初步的给药方案。

  (5)试用方案,并进行方案调整。

  (二)根据药动学参数设计给药时间

  临床上可根据药物的t1/2来确定适当的给药间隔时间(或每日的给药次数),预计连续用药时血浆药物浓度达到相对稳定的时间及停药后药物从体内消除的时间。多数药物的t1/2通过查阅文献资料可获得。

  根据药物的t1/2设计

  1.对于超快速消除类药物(t1/2≤1小时)

  此类药物大多吸收快,消除亦快,不易在体内蓄积,可多次应用,毒副反应相对不易产生。

  如:青霉素G,头孢噻吩、对氨基水杨酸等

  2.快速消除类药物(t1/2=1-4小时)

  如利多卡因的t1/2为2小时,庆大霉素为2小时,乙胺丁醇为4小时。此类药物吸收亦较快,消除偏快,通常主张多次应用。

  上述两类药物都属于t1/2很短的药物,根据药物治疗窗的大小,有两种给药方案可供选择:

  ①若该药物治疗窗较宽,可采用适当加大给药剂量,适当延长给药间隔的方案,但必须使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平。如青霉素的给药间隔可设置为4~6小时,比其半衰期(约0.7小时)长很多倍。常用剂量产生的血药浓度比对大多数微生物有效的血药浓度要高得多。

  ②若治疗窗较窄的药物,可采用静脉滴注给药方案。

  3.中速消除类药物(t1/2=4~8小时)

  如茶碱为4~7小时,此类药物多采用按t1/2作为给药间隔时间用药。为迅速达到有效血药浓度,可首次给以负荷剂量。该给药方案可以使血药峰谷浓度波动在最小范围内,一方面比较安全,另一方面可减少晚上至次日晨由于服药时间间隔过长而引起血药浓度下降过大。但如此服药往往会影响患者的休息,为此,这类药物的缓释片是发展方向,如茶碱缓释片,它们可使有效血药浓度维持12小时及24小时,每日仅需服1~2次即可。

  4.慢速或超慢速消除类药物(t1/2≥8小时)

  如地高辛为40.8小时,地西泮为55小时。此类药物若按t1/2给药,则可能引起血药浓度较大波动,临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量的给药方案,以减小血药浓度波动。

  5.非线性动力学类药物

  如苯妥英钠等,此类药物的t1/2随剂量的变化而变化,变化情况往往因人而异,用药剂量较难掌握。若长期应用,最好在血药浓度监测下调整用药方案,在接近治疗浓度时,最好小剂量地增加服药量,以防血药浓度突然升高而中毒。

  (三)根据药动学参数设计给药剂量

  静脉滴注给药时,根据达稳态分数或达坪分数的计算公式可知,血药浓度如要达到稳态浓度的95%,需要连续滴注4.3个半衰期。如果药物的半衰期很短,仅为1小时,也需要连续滴注4.3小时才能接近稳态血药浓度;对于长半衰期的药物,达到稳态所需要的时间更长。因此,常规的滴注方法不利于临床疗效的迅速发挥。为了在短时间内使血药浓度接近稳态浓度,临床上通常可以采用2种方法。

  1.常规静脉滴注以前先静脉注射一个负荷剂量X负荷,使血药浓度能够迅速达到或接近稳态血药浓度Css。只要知道药物的消除速度常数k,根据预先设定的滴注速度k0,就能确定静脉注射的负荷剂量X负荷。

  X负荷=Css·V=k0/k

  2.常规静脉滴注以前先快速滴注一个负荷剂量,先以速度k1快速滴注T时间,使血药浓度迅速达到或接近稳态浓度,然后再按常规速度k0滴注。只要知道药物的消除速度常数k,根据预先设定的k0和T,就能确定快速滴注的速度k1。

  

  负荷剂量(首剂加倍)——根据药动学计算,可知当τ=t1/2时,给予两倍维持剂量的负荷剂量后即可达到最小稳态浓度,继以在后分布相给予维持剂量,即可维持血药浓度不低于最小稳态浓度。这是临床给药方案设计时常用的原则。

  

  八、个体化给药

  (一)给药方案个体化——有效性原则!

  (二)治疗药物监测

  治疗药物监测,简称TDM。

  TDM的核心是给药方案个体化。

  TDM的工作内容可以概括为:测定血液中或其他体液中的药物浓度;观察临床疗效,考察药物治疗效果;依据药物浓度信息,利用药动学原理,判断药物应用合理性和制订合理给药方案。

  TDM的使用指征——

  1.治疗指数低的药物:如地高辛、茶碱、苯妥英钠等。

  2.具有非线性药动学特性的药物:剂量稍有增加血药浓度变化很大,容易引起毒副反应,如苯妥英钠。

  3.需要长期服用药物的患者

  4.怀疑患者药物中毒

  5.肝、肾或胃肠功能不良的患者

  6.合并用药:合并用药时药物相互作用可能影响药物体内过程和血药浓度

  7.药物体内过程个体差异大的药物

  8.成分不明的药物

  9.提供治疗上的医学法律依据

  常见需要进行TDM的药物

  

  (三)给药方案个体化的计算方法

  1.肾功能损害患者

  (1)剂量调整的经验方法:

  肾功能轻度障碍时,维持剂量减至正常剂量的2/3~1/2,或给药间隔延长至正常间隔的1.5~2倍;

  肾功能中度障碍时,维持剂量减至正常剂量的1/5~1/2,或给药间隔延长至正常间隔的2~5倍;

  肾功能重度障碍时,维持剂量减至正常剂量的1/10~1/5,或给药间隔延长至正常间隔的5~10倍。

  (2)根据肾功能调整给药剂量

  (3)根据药动学参数调整给药剂量:包括Wagner法、一点法、重复一点法等。

  2.肝功能损害患者 由于肝代谢的复杂性,对肝功能损害患者给药方案调整的研究相对较少,不同药物的处理方式各不相同,目前尚无统一的计算方法。通常采用下列三种方法进行个体化给药:根据①CTP(Child-Turcotte-Pugh)评分调整剂量;②根据药动学参数如清除率或肝提取率调整剂量;③根据生化指标如ALT、AST或BIL调整剂量。

  3.老年人、新生儿、儿童

  新药的药动学研究

  一、药动学与新药研发的关系

  阻碍创新药物开发成功的药动学性质有:不易通过肠黏膜吸收、首过效应较大、生物利用度低、半衰期太短、消除太快、不易通过生物膜进入靶器官、形成毒性代谢物。

  新药的临床药动学则是研究新药在人体内吸收、分布和消除的变化规律和作用特点;揭示疾病对药物体内过程的影响规律,考察联合用药的药物相互作用等,其目的是为拟订新药临床试验的给药方案提供参考资料,为制订新药上市后的临床治疗方案提供重要依据。

  二、非临床药动学研究

  (一)非临床药动学研究的目的与内容

  非临床药动学研究的目的,在于揭示药物在体外及动物体内动态变化的规律和特点,为临床用药的安全性和合理性提供依据。

  主要研究内容包括:药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点等,并根据数学模型提供重要的药动学参数。

  (二)试验对象的选择

  一般采用成年、健康的动物,常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、小乳猪、狗和猴等。选择试验动物的原则:①首选动物应与药效学或毒理学试验中所选用的动物一致;②尽量在清醒状态下进行试验,整个动力学研究过程最好从同一动物多次采样;③创新药物研究应该选用两种动物,其中一种为啮齿类动物,另一种为非啮齿类动物;④口服给药不宜选用兔子等食草类动物;⑤一般受试动物采用雌雄各半。

  (三)试验样品的选择

  试验样品的基本要求是:质量稳定并且与药效学或毒理学研究所用的试验样品一致。

  (四)试验方案的设计

  1.动物数的确定 药时曲线的每个时间点不少于5只动物数据。

  2.采样点的确定 完整的药时曲线,应兼顾药物的吸收相、分布相和消除相,整个采样时间至少应持续到被测定药物半衰期的3倍以上,或检测到峰浓度Cmax的1/10~1/20。

  3.给药剂量和途径 药时曲线研究至少应设置高、中、低三个剂量组,所用的给药途径和方式,应尽可能与临床用药一致。

  (五)药动学参数的计算与统计学分析

  进行血药浓度-时间曲线拟合,选择最佳条件得到血药浓度-时间拟合曲线,给出血药浓度-时间的数学表达式,并提供有关的药动学参数。如消除半衰期t1/2、表观分布容积V、血药浓度-时间曲线下面积AUC、清除率Cl。达峰浓度Cmax、达峰时间tmax以及统计矩等参数。对非线性动力学,应提供Michalis-Menten表达式,Vm和Km等参数。

  三、新药临床药动学研究

  (一)临床药动学研究的目的与内容

  新药临床药动学研究的目的在于了解新药在人体内吸收、分布和消除的动力学规律和特点。

  其主要研究内容包括:

  ①Ⅰ期临床试验中,健康受试者单次给药和多次给药的药动学研究;

  ②Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中,相应患者单次和多次给药的药动学;

  ③前体药物或主要以代谢方式进行消除的药物,需进行该药的代谢途径、药物代谢物结构及其药动学的研究;

  ④药物相互作用的药动学研究;

  ⑤特殊药动学研究;

  ⑥群体、特殊人群的药动学及人体内血药浓度和临床药理效应相关性的考察与研究等。

  (二)临床药动学研究中受试者权益的保护

  在药物临床试验的过程中,受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

  (三)健康受试者的临床药动学研究

  1.单剂量和多剂量给药试验一般选择健康受试者8~12名,兼顾男女。在研究食物对口服药物药动学影响时,受试者可选择6-8名男性。健康检查合格并签订知情同意书后纳入试验。

  2.试验样品的选择:试验药物应为经国家药检部门检验符合临床研究用质量标准(草案)的中试放大产品,其含量、体外溶出度、稳定性以及安全性检查均应符合要求,并为报送生产及进行Ⅰ期临床耐受性试验的同批药品。

  3.药物剂量的确定:一般选用高、中、低三种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床的耐受性试验结果,以及Ⅱ期临床试验拟采用的治疗剂量,高剂量组的剂量必须小于人的最大耐受剂量。

  4.疾病对药物体内过程的影响研究:试验设计除受试者为相应患者外,其他试验条件和要求均与Ⅰ期临床药动学研究相同。

  5.特殊人群的临床药动学研究 研究工作包括:肝功能损害患者的药动学研究、肾功能损害患者的药动学研究;老年人药动学研究;儿科人群药动学研究。

  药物制剂的生物等效性与生物利用度

  一、基本概念及意义

  (一)生物利用度

  生物利用度是指药物制剂中,主药成分进入血液循环的速度和程度。

  (二)生物等效性

  是指药学等效剂或可替换药物在相同试验条件下,服用相同剂量,其活性成分吸收程度和速度的差异。无统计学意义。

  (三)药学等效性

  两制剂含等量的相同活性成分,具有相同的剂型,符合同样的或可比较的质量标准,则互为药学等效。具有药学等效性的药物制剂互称为药学等效剂。

  (四)主要的生物利用度参数

  1.达峰时间tmax 血管外给药后达到最高血药浓度所对应的时间。tmax可以作为药物吸收速度的近似指标,当药物吸收速度增大时,tmax值减小。

  2.达峰浓度Cmax 血管外给药后达到的最高血药浓度。对于许多药物,其药理作用和血药浓度之间存在一定的关系,Cmax是药物吸收能否产生疗效的指标,也是评判出现药物中毒的指标。

  3.AUC 即血药浓度-时间曲线下面积,是药物生物利用度高低的指标,反映活性药物进入体循环的总量。

  二、生物利用度试验与生物等效性试验的基本要求

  (一)受试者选择

  对于一般制剂,选择健康成年男性18~24例,个体内变异较大的制剂,应适当增加受试者人数。

  (二)参比制剂与受试制剂的要求

  1.参比制剂:绝对生物利用度研究应选静脉注射剂为参比制剂;相对生物利用度研究应首先考虑选择国内外已上市的相同剂型的制剂或被仿制的原制剂为参比制剂。当无相应的参比制剂时,可考虑用其他类型的制剂为参比制剂。

  2.受试制剂:经省或国家药检部门检验合格,体外释放度、稳定性、含量合格及安全性均符合要求。

  3.试验设计:一个受试制剂和一个参比制剂的研究一般采用双交叉试验设计。两个周期至少间隔7~10个药物半衰期作为清洗期。服药剂量一般与临床用药剂量一致,在血药浓度检测方法的灵敏度有限时,可适当增加剂量,但不得超过临床最大安全剂量,并且要确保处于药物线性动力学的剂量范围内。

  4.生物样本的采集:服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取2~3个点,峰浓度附近至少需要3个点,消除相取3~5个点。尽量避免第一个点即为Cmax。采样持续到受试药原形或其活性代谢物3~5个半衰期时,或至血药浓度为Cmax的1/10~1/20。

  5.生物样品的检测:对于生物样品中微量药物的定量分析时,首选色谱法。

  6.药动学参数的计算:其主要测量参数Cmax和tmax均以实测值表示,AUC0→t根据实测浓度以梯形法计算。

  7.统计学分析

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